2型糖尿病合并肝膿腫患者抗感染治療的藥學實踐

韓鵬定，郭潔茹

(1.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部，武漢 430030；2.海南醫學院第二附屬醫院藥學部，海口 570311)

糖尿病是一組常見的以葡萄糖和脂肪代謝紊亂、血漿葡萄糖水平增高為特征的代謝內分泌疾病。糖尿病患者體內長期高血糖狀態導致細胞介導的免疫和巨噬細胞功能異常，機體免疫功能降低，極易發生感染。感染可導致難以控制的高血糖，而高血糖進一步加重感染，形成惡性循環[1]。因此，進行有效的抗感染治療，并根據藥物敏感試驗結果及時調整抗菌藥物對于糖尿病患者十分必要。筆者通過分析1例2型糖尿病合并肝膿腫患者的診治，為糖尿病患者抗感染治療提供參考。

1 病例資料

患者，男，40歲，身高163 cm，體質量68 kg，體質量指數(BMI)25.59 kg·(m2)-1。因“反復口干、多飲、多尿、多食2個月，發熱伴惡心、嘔吐4 d”入院。患者于2個月前無明顯誘因開始出現口干、多飲、多尿、多食，并伴有消瘦、全身乏力癥狀，雙足對稱性麻木，呈蟻爬感，于2018年2月25日至華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院內分泌科就診。糖尿病三項提示隨機血糖10.87 mmol·L-1，糖化血清蛋白(GSP)2.70 mmol·L-1，糖化血紅蛋白(HbA1c)12.1%，診斷為2型糖尿病，予以胰島素，癥狀好轉后出院。出院后繼續予以甘精胰島素聯合門冬胰島素，自訴偶測空腹血糖波動在6～7 mmol·L-1，餐后血糖未測。4 d前因受涼后出現畏寒、發熱，體溫最高38.5 ℃，伴有臍周悶痛、腹瀉，每天解4次水樣便，當地醫院予以藥物治療(具體不詳)。熱退，腹瀉稍有好轉，但出現惡心、嘔吐，嘔吐為胃內容物，無咖啡樣物質，非噴射性，伴納差、乏力，稍有胸悶，無胸痛，為進一步診治，再次入住內分泌科。

2 治療經過

患者入院當天血糖18.1 mmol·L-1，血酮體(-)，白細胞計數 16.79×109·L-1，中性粒細胞百分數85.3%，C-反應蛋白(CRP)119.51 mg·L-1，血pH 值7.314，給予胰島素泵(門冬胰島素)。入院第2天，患者口干、惡心、嘔吐一次，為胃內容物。伴有腹痛，右上腹明顯，畏寒，發熱，最高體溫38.9 ℃。繼續完善相關檢查：HbA1c 11.4%，生化常規示肌酐(CRE)258 μmol·L-1，腎小球濾過率估計值(eGFR)25.56 mL·min-1·(1.73 m2)-1，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)96 U·L-1，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)84 U·L-1，總膽紅素(T-BiL)26.9 μmol·L-1，直接膽紅素(D-BiL)11.6 μmol·L-1，間接膽紅素(I-BiL)15.3 μmol·L-1，堿性磷酸酶(ALP)740 U·L-1，γ谷氨酰轉肽酶(GGT)1120 U·L-1。腹部CT提示肝內多發占位性病變。腹部彩超提示肝臟(多發)蜂窩狀低回聲區圖像，考慮膿腫，經驗性予以頭孢哌酮/舒巴坦聯合替硝唑抗感染。入院第3～4天，患者反復高熱，體溫波動在38.9～39.2 ℃，降鈣素原(PCT)0.87 ng·mL-1，且血糖波動大，空腹血糖4.2～11.3 mmol·L-1，餐后血糖9.7～18.1 mmol·L-1。停用頭孢哌酮/舒巴坦、替硝唑，改用亞胺培南/西司他丁聯合萬古霉素抗感染。入院第5～10天，餐前血糖波動于5.6～9.8 mmol·L-1，餐后血糖波動于10.8～14.4 mmol·L-1。CRP 73.76 mg·L-1，ALT 77 U·L-1，AST 65 U·L-1。入院第10天，血培養結果回報銅綠假單胞菌[敏感(S)：氨曲南、頭孢他啶、亞胺培南、左氧氟沙星；耐藥(R)：慶大霉素]。臨床藥師認為，該患者存在腎功能損傷，結合肝膿腫病原菌特點及抗菌藥物藥效學研究，為避免使用可能導致腎損傷的藥物，建議停用萬古霉素，加用環丙沙星抗感染，在彩超引導下行肝膿腫穿刺，并將膿液送培養。入院第11～15天，患者體溫較前明顯下降，波動于37～37.5 ℃，仍反復低熱。血糖控制較前改善，餐前血糖控制在5～7 mmol·L-1，餐后血糖波動于9～10 mmol·L-1。考慮患者存在重度腎功能不全，改用甘精胰島素14 U聯合門冬胰島素，早6 U中8 U晚7 U，皮下注射。入院第16天，膿液中培養出銅綠假單胞菌。復查CRP 46.19 mg·L-1，ALT 47 U·L-1，AST 32 U·L-1。復查腹部CT示：肝內多發占位性病變，考慮肝膿腫，肝內膽管擴張積氣。肝膽外科會診建議專科手術。入院第17天，患者行肝膿腫切開引流術，抗感染方案不變。繼續治療7 d后，患者體溫正常，復查CRP3.92 mg·L-1，PCT 0.04 ng·mL-1，ALT 24 U·L-1，AST 21 U·L-1，T-BiL 13.6 μmol·L-1，D-BiL 6.1 μmol·L-1，I-BiL 7.5 μmol·L-1，CRE 88 μmol·L-1，eGFR 88.44 mL·min-1·(1.73 m2)-1，空腹血糖控制在4.9 ～7.6 mmol·L-1，餐后血糖控制在8.6～10.0 mmol·L-1，并于入院第25天康復出院。

3 討論

3.1糖尿病合并肝膿腫患者選擇環丙沙星的合理性 肝臟受到感染后，常易繼發細菌性肝膿腫。在選擇抗菌藥物時，應選擇在肝臟藥物分布濃度高，能覆蓋常見致病菌的藥物。喹諾酮類在呼吸道、泌尿道、腹腔(包括急性細菌性肝膿腫)、皮膚軟組織、骨和關節中的藥物分布濃度較高，常用于這些部位的感染的治療[2]。李曉晶等[3]對42例糖尿病合并肝膿腫的病例進行回顧性分析，發現部分患者使用喹諾酮類抗感染，同時用胰島素強化治療積極控制血糖，加強營養支持維持水電解質平衡，膿腫局部治療以B超引導下穿刺引流為主，臨床好轉，治愈率高。胡剛等[4]認為，糖尿病合并肝膿腫患者可視病情及藥敏結果，酌情使用喹諾酮類抗菌藥物，必要時可聯合用藥。由此可見糖尿病合并肝膿腫患者選擇喹諾酮類抗菌藥物常常可取得理想的效果。

患者入院第10天血培養提示銅綠假單胞菌(對亞胺培南、阿米卡星、環丙沙星、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶敏感)，抽出的膿液呈淡黃綠色，考慮患者銅綠假單胞菌感染的可能性大。在選擇抗菌藥物時，應聯合用藥。包括β-內酰胺類+氨基苷類，或β-內酰胺類+喹諾酮類，甚至雙β-內酰胺類藥物。患者eGFR為25.56 mL·min-1·(1.73 m2)-1，故不選擇氨基苷類。2013—2017年中國CHINET細菌耐藥性監測顯示[5-9]，銅綠假單胞菌對喹諾酮類耐藥率均在20%以下。我院2014—2017年細菌耐藥監測報告顯示，銅綠假單胞菌對喹諾酮類耐藥率在8%～12%，尤其對環丙沙星耐藥率較左氧氟沙星低。另外，銅綠假單胞菌耐藥機制中的其中一個涉及細菌生物被膜形成，而喹諾酮類有一定的抑制細菌生物被膜形成的作用[10]，故該患者可考慮β-內酰胺類聯合喹諾酮類抗感染。

3.2環丙沙星引起血糖異常的危險因素和發生率 有文獻報道[11]，年齡≥60歲、腎功能不全的糖尿病患者使用喹諾酮類藥物發生血糖異常概率相對較高，可能與老年人生理機能減退，致垂體前葉、腎上腺皮質功能下降，不能及時分泌調節血糖的激素有關。大多數氟喹諾酮類藥物主要是經腎臟排泄，腎功能不全患者肌酐清除率低，使用該藥后相對容易出現血糖異常，所以腎功能不全者慎用。另有報道[12]，低蛋白血癥、腫瘤和心力衰竭患者使用喹諾酮類藥物也容易發生低血糖。

MOHR等[13]對美國波士頓、德克薩斯州兩家社區醫院17 108例應用加替沙星、左氧氟沙星、環丙沙星或頭孢曲松的糖代謝異常的病例進行回顧性分析，發現與用藥相關的糖代謝異常發生率為：加替沙星(76例)，左氧氟沙星(11例)，環丙沙星(0例)。NAGAI等[14]研究發現，依諾沙星、洛美沙星、加替沙星劑量依賴性降低空腹小鼠血糖，而環丙沙星和左氧氟沙星并不降低空腹小鼠血糖。由此可見，使用喹諾酮類的糖尿病患者出現血糖異常主要發生在加替沙星，且呈劑量依賴性，左氧氟沙星、莫西沙星少見，環丙沙星出現的概率最低。

綜上所述，喹諾酮類抗菌藥物在肝臟分布濃度較高，患者血培養提示銅綠假單胞菌，對喹諾酮類敏感，可選擇該類藥物。患者年齡<60歲，不存在低蛋白血癥、腫瘤、心力衰竭，可選擇血糖異常發生率最低的環丙沙星。環丙沙星說明書指出，肌酐清除率大于30 mL·min-1者，可予以正常成人劑量(0.4 g，q12h，靜脈滴注)。患者入院后eGFR為25.56 mL·min-1·(1.73 m2)-1，同時考慮喹諾酮類引起血糖異常可能呈劑量相關[14]，且患者聯合用藥，可適當減少環丙沙星的劑量，故予以環丙沙星0.2 g，q12h，靜脈滴注。將患者血糖控制在餐前<7.8 mmol·L-1，餐后2 h<10.0 mmol·L-1后[15]，行肝膿腫切開引流術。

3.3糖尿病患者使用環丙沙星抗感染期間的藥學監護 嚴格控制滴注速度。環丙沙星說明書提示滴注時間應>60 min，因患者肌酐清除率為32.36 mL·min-1，更應嚴格控制滴注速度，宜控制在15～30滴·min-1。

采用胰島素強化治療方案，如胰島素泵持續皮下注射或“三短一長”方案。胰島素強化治療方案更接近生理性胰島素分泌模式，不易出現低血糖。該患者初始降糖方案為胰島素泵持續皮下注射，如出現血糖波動，可隨時調整劑量。血糖控制尚可后，更換為“三短一長”方案[16]。

密切監測血糖，關注患者用藥后是否出現心慌、手抖、頭暈、出冷汗等低血糖癥狀。患者在住院期間，每日三餐前后及睡前共測7次血糖，必要時夜間可加測隨機血糖。一旦出現血糖異常，可及時發現。若出現血糖波動大，應及時停用環丙沙星。

由于喹諾酮類抗菌藥物可能引起血糖異常，限制其在糖尿病合并感染患者的使用。實際上，除加替沙星禁用于糖尿病患者外，其余品種僅慎用于該類患者。所以，當糖尿病合并感染患者有使用喹諾酮類抗菌藥物的指征時，可以謹慎使用該類藥物。作為臨床藥師，應結合患者的病情，與臨床醫師積極溝通，為患者選擇最佳的治療方案。并做好藥學監護，盡力避免藥物不良反應發生。若患者用藥后出現血糖異常波動，可告知臨床醫師，采取有效的處理措施，如停用喹諾酮類抗菌藥物或調整胰島素的劑量，以保證患者有最佳的治療效果。