重癥患者合并用藥致不良事件1例

俞婷婷，鄧霖芳

(浙江中醫藥大學附屬第三醫院藥劑科，杭州 310005)

1 病例資料

患者，男，75歲。有“四環素、土霉素、地紅霉素、青霉素、慶大霉素”過敏史，具體不詳，否認肝炎、腎病等疾病史。2018年2月5日入院，2018年2月7日轉入重癥監護室，診斷“①社區獲得性肺炎，重癥呼吸衰竭；②慢性支氣管炎；③高血壓??；④骨質疏松”。經驗性予注射用美羅培南1.0 g，靜脈推注，q8h(2018年2月7—23日)抗感染治療，后因痰培養多次回報為白假絲酵母、泛耐藥鮑曼不動桿菌(僅替加環素敏感)與肺炎克雷伯菌(僅替加環素及氨基苷類敏感)，先后予注射用亞胺培南西司他丁0.5 g，靜脈滴注，q6h(2018年2月23日—3月9日)，利奈唑胺注射液0.6 g，靜脈滴注，q12h(2018年2月7日—2月20日)，注射用替加環素100 mg，靜脈滴注，q12h(2018年2月20日—3月1日)、50 mg，靜脈滴注，q12h(2018年3月2日)，聯合注射用卡泊芬凈50 mg(首劑70 mg)，靜脈滴注，qd(2018年2月8—23日)、注射用伏立康唑0.2 g，靜脈滴注，q12h(首日加倍，2018年2月24日—3月1日)抗感染及泮托拉唑針(2018年2月6日—3月9日)抑酸護胃、甲潑尼龍針抗炎等對癥支持治療?；颊呷朐簳r肝、腎功能基本正常，2018年2月6日生化指標結果：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)26 U·L-1，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)49 U·L-1，堿性磷酸酶(ALP)42 U·L-1，總膽紅素(T-BiL)9.3 μmol·L-1，直接膽紅素(D-BiL)4.2 μmol·L-1，間接膽紅素(I-BiL)5.0 μmol·L-1，肌酐(Scr)95 μmol·L-1。2018年2月26日出現肝轉氨酶異常，予注射用還原型谷胱甘肽1.2 g，靜脈推注，qd(2018年2月27日—3月9日)護肝治療。2018年2月28日，患者轉氨酶繼續升高的同時伴隨膽紅素異常，評估病情后停用伏立康唑，替加環素減量為50 mg，q12h，并加用注射用腺苷蛋氨酸1.0 g，iv，qd(2018年3月1—9日)護肝治療(表1)?；颊呷朐汉蟠蟊爿^少，每2～3 d一次黃軟便，2018年2月22日開始逐漸增多，至2018年2月27日達9次，但糞便常規及性狀均正常，臨床藥師考慮為替加環素所致的腹瀉，但臨床醫師考慮抗生素相關性腹瀉不能排除，2018年3月1日開始予甲硝唑片0.5 g，tid，po治療。2018年3月2日患者仍有明顯腹瀉，結合患者肝功能及感染情況，臨床藥師建議停用替加環素，臨床醫師采納。停藥后患者腹瀉好轉，至2018年3月5日恢復正常。患者使用甲硝唑前白細胞(WBC)正常，紅細胞(RBC)、血小板(PLT)略減少，使用3 d后血小板進一步下降，并伴隨白細胞低下，臨床藥師考慮與甲硝唑相關，且患者大便已恢復正常，建議停用，臨床醫師采納(2018年3月5日僅使用一次)。患者停用甲硝唑后白細胞、血小板逐漸恢復正常(表1)。2018年3月9日患者病情好轉，轉下級醫院繼續治療。

2 討論

2.1替加環素與伏立康唑致肝功能異常 患者入院時肝功能正常，使用替加環素6 d、伏立康唑3 d后出現ALT異常，第8天與第5天后出現ALP、膽紅素異常，此后膽紅素較轉氨酶升高更快、更明顯，有與藥物性肝損傷發病規律相一致的潛伏期(5～90 d內)。患者否認“肝炎”病史，病情好轉后肝功能出現異常，可排除其他病因或疾病所致的肝損傷。替加環素及伏立康唑說明書均有提及肝臟方面的不良反應，且作者在藥物治療中也碰到多例替加環素致膽汁淤積性肝損傷的患者[1]。根據《藥物性肝損傷診治指南》[2]，患者很可能為替加環素與伏立康唑引起的藥物性肝損傷。臨床藥師與醫師進行積極溝通，及時護肝，并先后停用伏立康唑、替加環素后肝轉氨酶下降，膽紅素穩定。臨床藥師分析造成患者藥物性肝損傷的原因有：①高齡[3]。②大劑量使用替加環素：說明書批準的適應證為復雜性腹腔內感染、復雜皮膚及軟組織感染和社區獲得性肺炎，推薦的給藥方案為首劑100 mg，維持50 mg，q12h，療程5～14 d。隨著耐藥菌的出現，替加環素超適應證用于醫院獲得性或呼吸機相關性肺炎及超劑量給藥(首劑200 mg，維持100 mg，q12h)現象較普遍，但該方案的有效性及安全性一直飽受爭議，尚需更多的循證證據支持[4-5]。③高敏體質：患者對多種藥物過敏，尤其有“四環素”過敏史，而替加環素在結構上與四環素類似，不排除特異質性藥物性肝損傷[2]的可能。④基因多態性：伏立康唑在體內呈非線性藥動學特性，主要通過有基因多態性的CYP2C19代謝，相同劑量下，中間代謝型與弱代謝型較強代謝型患者血藥濃度較高，發生肝毒性的概率增加[6]，而與慢代謝者基因型相關的CYP2C19的無功能突變體在亞洲人群中發生頻率較高，為13%～23%[7]。不排除患者為慢代謝者。⑤藥物相互作用：伏立康唑不僅是CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4的底物，也是其抑制劑；質子泵抑制劑通過CYP2C19和CYP3A4代謝，其中有些還是CYP2C19抑制劑。泮托拉唑在肝細胞內通過CYP酶雙系統代謝，被認為不易發生藥物相互作用，但文獻表明亦不能排除其抑制伏立康唑代謝而導致不良反應的發生[8]。

2.2替加環素與伏立康唑致腹瀉 替加環素為米諾環素的衍生物，與四環素類藥物存在相似不良反應，胃腸道不良反應發生率較高，在臨床試驗中[9]，替加環素相關腹瀉發生率為7.4%，說明書不良反應亦有腹瀉、排便異常、艱難梭菌相關性腹瀉。伏立康唑說明書同樣提到腹瀉為其很常見的不良反應?；颊呤褂锰婕迎h素前大便正常，使用2 d后出現次數增多，而此時又加用伏立康唑，兩藥聯用5 d后出現嚴重腹瀉，停用伏立康唑4 d，替加環素3 d后大便恢復正常，根據國家藥品不良反應監測中心藥品不良反應/事件關聯性評價，該患者的腹瀉很可能為替加環素與伏立康唑聯用的結果。

2.3甲硝唑聯用伏立康唑致白細胞、血小板減少 患者使用甲硝唑前白細胞正常，血小板略減少，使用3 d后血小板進一步下降，并伴隨白細胞低下，停用甲硝唑后白細胞、血小板逐漸恢復正常，且患者在出現白細胞、血小板減少期間，感染好轉，其他治療方案并未做調整，包括可使白細胞計數升高的激素方案亦未做調整。甲硝唑說明書不良反應項有白細胞減少，且臨床藥師查閱文獻[10-12]亦有相關報道，故臨床藥師認為患者白細胞、血小板減少很可能與甲硝唑有關。導致本例患者血液系統不良反應的高危因素有：①高齡，腎功能生理性減退，而甲硝唑及其代謝物主要通過尿液消除(60%～80%)。②用藥劑量偏大：甲硝唑片常用劑量為0.6～1.2 g·d-1，而患者采用1.5 g·d-1的大劑量。③肝功能不全：甲硝唑通過肝臟代謝，肝功能不全時，藥物代謝酶活性受損，代謝功能降低，藥物易在體內蓄積。④藥物相互作用：甲硝唑通過肝臟細胞色素P450(CYP)系統代謝，為CYP2C9抑制劑，但并不是CYP1A2，2C10，2D6，2E1和 3A3的底物[13]。伏立康唑經肝CYP同工酶(CYP2C19，2C9，3A4)代謝，并抑制這些酶的活性，因此可抑制甲硝唑的代謝?；颊呒紫踹蛴诜⒖颠蛲Ｓ卯斕扉_始使用，雖然兩者僅同時使用1 d，但伏立康唑的代謝具可飽和性，藥動學呈非線性，在體內有較長時間的蓄積，且患者肝功能不全，導致伏立康唑在體內代謝緩慢，蓄積時間更長。因此，伏立康唑與甲硝唑雖僅同時使用1 d，但仍存在較長時間的藥物相互作用。

表1 患者住院期間血常規及生化指標檢測結果

患者超說明書劑量使用替加環素導致不良事件發生概率增加，且替加環素代謝緩慢，血漿半衰期42.4 h，8～10 d才能從體內完全清除，導致停藥后不良事件仍可持續存在較長時間。通常膽汁淤積型藥物性肝損傷恢復時間約(6.6±4.2)周[5]，替加環素可能需要更長的時間，這也是本例患者停藥后膽紅素未能及時下降的原因，提示臨床在使用替加環素的過程中應嚴格掌握適應證，避免超劑量用藥，尤其是老年患者，一旦出現肝功能損傷癥狀或(和)肝臟生化檢測異常應及時停藥，以免引起急性重癥藥物性肝損傷。伏立康唑肝毒性與血藥濃度呈正相關，當血藥濃度>5.5 mg·L-1，肝功能損傷的發生率明顯增加。由于我院尚未開展伏立康唑血藥濃度檢測，故無法評估患者的肝損傷是否與伏立康唑血藥濃度過高有關，有條件的醫院在進行伏立康唑治療時可以進行血藥濃度監測，實現個體化給藥，從而在保證伏立康唑治療效果的同時，避免或減少不良反應的發生?；颊邇H用藥 3 d就出現明顯的白細胞和血小板減少，提示甲硝唑短期應用亦可致明顯的血液系統不良反應。雖然經停藥后恢復正常，但仍應引起臨床醫師的高度重視。臨床藥師融入臨床治療團隊，并共同參與到用藥方案的制定中，可以彌補臨床醫師在藥學知識方面的不足，及時對發生不良反應的藥物進行排查、分析，減少甚至避免不良事件的發生，從而切實有效地維護患者安全、合理用藥。