出血轉化早期診斷的研究進展

王小強，姚聲濤，汪 峰，余國清，馮宇軒

(遵義醫科大學附屬醫院腦血管病科，貴州 遵義 563000)

出血轉化是指在缺血性卒中期間因血腦屏障的破壞、再灌注損傷或凝血功能障礙導致腦梗死灶內繼發性出血。根據頭顱CT將出血轉化分為出血性梗死和實質性血腫兩大類，歐洲急性卒中合作研究 Ⅱ將其細分為以下4類[1]：出血性梗死1型，梗死灶內小斑點出血；出血性梗死2型，梗死灶內片狀出血，無占位效應；實質性血腫1型，<梗死灶面積30%的實質血腫；實質性血腫2型，≥梗死灶面積30%的實質血腫，具有明顯占位效應。一項對我國407例急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)患者進行的前瞻性研究發現，自發性出血轉化的發病率為12.3%，其中66%被歸類為出血性梗死，34%被歸類為實質性血腫[2]。

目前我國每年新發腦卒中病例250萬，患病率達2.37%，隨著年齡增加而升高[3-4]。AIS占所有卒中的69.6%～77.8%，其不僅增加了AIS患者的家庭負擔，還影響社會經濟發展[5]。近年來區域卒中中心及綠色通道的建立，為AIS患者及時診療提供了保障。靜脈溶栓及動脈內取栓或溶栓治療可提高AIS患者灌注再通率，明顯改善AIS患者預后，而出血轉化的風險也明顯上升至8.5%～30%[6]。出血轉化一旦發生將嚴重影響患者預后，如何早期預測及識別出血轉化至關重要。雖然出血轉化診斷主要依靠頭顱CT確診，但對動脈內治療后出現造影劑外滲與出血轉化鑒別仍需要治療后24 h動態頭顱CT鑒別，這將會延遲出血轉化的治療時間。現從影像學檢查、實驗室檢查和臨床監測指標3方面闡述出血轉化的早期診斷，為臨床治療出血轉化提供參考。

1 影像學檢查

1.1頭顱CT

1.1.1CT平掃 腦梗死灶在CT上呈現低密度信號，出血轉化呈現高密度信號。Mericle等[7]對動脈內溶栓治療后造影劑外滲的研究發現，CT值>90 Hu 診斷為造影劑滲出，但不能立即在術后CT平掃中確診，因為血液存在于造影劑中，可能出現較低的CT值；但造影劑外滲在CT上的高密度信號可在24 h 消失；而Payabvash等[8]對AIS患者行血管內治療后頭顱CT掃描中出現高密度病變的研究發現，CT值<50 Hu鑒別造影劑外滲與出血轉化的特異度為100%，靈敏度為56%。

1.1.2CT灌注成像 頭顱CT灌注成像主要反映腦組織灌注量的變化，腦血流量輕度下降，腦血容量正常，達峰時間明顯延遲的腦組織為缺血半暗帶，而腦血流量及腦血容量下降，達峰時間無延遲的腦組織為梗死灶。Kameda等[9]通過CT灌注成像區分動脈取栓治療的AIS患者的缺血半影和缺血核心的絕對CT灌注成像參數值：腦血流量27.8 mL/(100 g·min)(受試者工作特征曲線下面積為0.82)；腦血容量2.1 mL/100 g(受試者工作特征曲線下面積為0.75)；平均通過時間7.30 s(受試者工作特征曲線下面積為0.70)，腦血流量在出血轉化區域明顯低于梗死區域。Horsch等[10]通過頭顱CT灌注成像評估AIS患者溶栓或取栓治療的血腦屏障通透性發現血腦屏障通透性增高與出血轉化相關，Kim等[11]通過CT灌注成像評估血腦屏障通透性的研究發現腦血流量為7 mL/(100 g·min)預測出血轉化的靈敏度和特異度分別為80%和71%。而Bing等[12]在介入前行頭顱CT灌注成像預測出血轉化的研究中發現動脈內溶栓治療AIS患者延遲時間>4 s時，病變體積≥30.85 mL預測出血轉化的靈敏度為70%，特異度為59%。

1.2頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI) MRI急性期的出血轉化診斷不及CT，因此常采用MRI彌散加權成像、MRI灌注成像等預測發生出血轉化的風險。然而，研究發現磁敏感成像對早期出血轉化中的微小血腫檢測優于CT[13]。

1.2.1MRI彌散成像 MRI彌散加權成像常用于診斷超早期腦梗死[14]，而Ahn等[15]研究發現AIS患者頭顱MRI彌散加權成像序列中的病變區域內，早期的MRI液體衰減反轉恢復序列改變能預測AIS患者再灌注治療繼發出血轉化的風險。灌注成像用于反映腦組織微循環灌注。Yu等[16]應用器學習模型分析灌注成像預測出血轉化的精度達(88±6)%；Scalzo等[17]通過多中心的AIS患者頭顱灌注成像參數分析發現非線性回歸模型計算滲透率可以預測出血轉化，平均準確率為85%以上。

近年來對AIS患者治療前的動脈自旋標記圖像研究發現局灶性高灌注(同側與對側腦血流量比)超過1.4的區域與隨后的AIS患者血腦屏障破壞和出血轉化相關[18]。Okazaki等[19]對AIS患者再灌注后動脈自旋標記圖像的局灶性高灌注研究發現局灶性高灌注>1.5可作為判斷出血轉化的可靠指標。目前動脈自旋標記圖像對局灶性高灌注測量準確度高達(97.45±2.49)%[20]，因此，動脈自旋標記灌注成像高灌注可指導AIS患者治療的管理，以防止出血轉化發生[21]。

1.2.2磁敏感序列 磁敏感成像吸取T2加權成像的磁敏感性特點，又采用高分辨三維采集、流動補償、射頻脈沖擾相和薄層掃描技術，利用相位改變增強不同組織之間的對比度產生成像[22]。T2加權成像可以檢測輕度或超急性顱內出血[23-24]，而磁敏感成像較T2加權成像檢測急性出顱內血更敏感[13]。磁敏感成像可在發病后23 min內檢測到顱內微出血，而微出血的存在可能預示出血轉化的發生[25-26]。

1.2.3多模態MRI 多模態MRI技術可以早期準確地檢測出血轉化，隨著快速數據采集、成像方法學的拓展和應用積累等技術的進步，多模態成像的綜合應用將成為常規方法[27]。應用MRI T1加權成像、T2加權成像、彌散加權成像、磁敏感成像、動脈自旋標記灌注成像多種參數對出血轉化的研究發現，微小血腫、相對表面擴散系數和靜脈異常是急性腦梗死出血轉化的獨立危險因素[27]；磁敏感成像異常時，動脈自旋標記低灌注AIS患者會發生出血轉化，并能分析血腦屏障的滲透性預測出血轉化及其分型[28-29]。

2 實驗室檢查

2.1血常規 白細胞增多是AIS患者溶栓治療后發生出血轉化的獨立危險因素，當中性粒細胞與淋巴細胞比率≥10.59時，發生出血轉化的風險更大，這可能與白細胞活化誘導基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)生成有關[30-32]。MMP-9能直接降解血腦屏障中的緊密連接蛋白、細胞外基質，導致血腦屏障破壞及腦水腫，促進出血轉化發生[33-36]。MMP-9水平越高，靜脈溶栓患者發生出血轉化的風險越高[37]，因此，早期高水平的MMP-9可預測出血轉化。研究發現非溶栓治療AIS患者血漿MMP-9≥140 ng/mL時，對出血轉化預測的靈敏度、特異度分別為87%、90%[38]。血小板具有止血功能，其計數低是心源性AIS患者抗凝治療后發生癥狀性出血轉化的獨立預測因子，尤其是促凝潛能的血小板亞群[39-40]。Christoforidis等[41]發現血小板血小板計數<20×109/L是動脈內溶栓治療AIS患者發生出血轉化的危險因素。

2.2高敏C反應蛋白 高敏C反應蛋白由肝臟合成，若機體出現應激反應、創傷、急性炎癥，高敏 C反應蛋白水平會顯著升高。在對AIS患者入院 72 h 內高敏C反應蛋白研究發現其與AIS患者功能性殘疾密切相關，并影響AIS患者預后，當高敏C反應蛋白≥8.5 mg/L時，對AIS患者不良預后評估的靈敏度為73.1%，特異度為69.4%[42-45]。而高敏C反應蛋白≥9.0 mg/L時，預測急性心源性腦卒中患者發生癥狀性出血轉化的靈敏度和特異度分別為64%和69%[39]。

2.3甲狀腺激素 卒中后第7天AIS患者出現三碘甲腺原氨酸降低，而甲狀腺素升高，這可能與 5-單碘脫碘酶活性減低有關[46]。進一步研究發現低游離三碘甲腺原氨酸的AIS患者血清白細胞計數較高[47]。因此，炎癥反應可導致5-單碘脫碘酶活性減低。在對AIS患者預后與三碘甲腺原氨酸、游離三碘甲腺原氨酸相關性的研究發現，三碘甲腺原氨酸、游離三碘甲腺原氨酸水平越低，患者預后越差[48-49]。研究發現靜脈溶栓治療的AIS患者游離三碘甲腺原氨酸越低，越易發生出血轉化，當游離三碘甲腺原氨酸>3.54 pg/mL(1 pg/mL=1.54 pmol/L)時，預測溶栓治療的AIS患者出現出血轉化的靈敏度為83%,特異度83%；游離三碘甲腺原氨酸≤3.54 pg/mL的AIS患者較游離三碘甲腺原氨酸>3.54 pg/mL的AIS患者發生出血轉化的風險增加3.16倍[50]。

2.4肝功能 肝臟是人體重要器官之一，具有合成白蛋白、凝血因子、促血小板生成素生成功能及生物轉化功能。AIS患者發病時肝臟處于應激狀態，導致其合成功能及生物轉化能力降低，從而導致低蛋白血癥、肝細胞損傷轉氨酶升高、解毒障礙出現非結合膽紅素增加、胰島素抵抗后出現高血糖。而膽紅素、低白蛋白[51]、凝血異常[52]、高血糖[53]、高血脂是發生出血轉化的危險因素。

2.4.1膽紅素及轉氨酶 AIS患者血清中升高的膽紅素是在氧化應激反應中誘導的，并能顯示氧化應激的強度，因此膽紅素與AIS嚴重程度呈正相關。進一步研究發現直接膽紅素≥6.84 μmol/L或總膽紅素≥22.2 μmol/L時，AIS的嚴重程度與直接膽紅素、總膽紅素水平升高顯著相關[54]。而間接膽紅素具有神經毒性，能誘導白細胞介素-6的釋放促進血腦屏障破壞，同時γ-谷氨酰轉肽酶與白細胞介素-6呈正相關，因而間接膽紅素及γ-谷氨酰轉肽酶可作為出血轉化的危險預測因子[55-56]。然而AIS患者發病后第1周內間接膽紅素減少，γ-谷氨酰轉肽酶增加，這可能與炎癥相關[57]。

天冬氨酸轉氨酶已被證明與心源性AIS的出血轉化獨立相關[58]。然而，天冬氨酸轉氨酶可能使興奮毒性的谷氨酸在缺血性卒中期間轉變為維持生命的三羧酸循環中間體，因此，谷氨酸草酰乙酸轉氨酶可能是AIS的保護因子,天冬氨酸轉氨酶可能不是出血轉化的直接貢獻者，而是出血轉化的預測因子[59]。

血清堿性磷酸酶水平與炎癥[60]及成骨細胞活性[61]相關，Liu等[62]研究發現血清堿性磷酸酶水平升高可能有助于確定心房顫動或風濕性心臟病AIS患者的癥狀性出血轉化風險，堿性磷酸酶>92 U/L出現癥狀性出血轉化的優勢比為8.96。

2.4.2白蛋白 白蛋白與AIS患者預后密切相關，其不僅能維持膠體滲透壓減輕腦水腫，還可以通過降低剪切黏度和減少紅細胞沉降率來阻止紅細胞聚集[63]。白蛋白低時，有毒物質與白蛋白結合減少，不能及時轉運至肝臟解毒，從而導致血腦屏障破壞加重，缺血腦組織水腫進一加重。血清白蛋白<32 g/L時可導致AIS預后不良[64]。Che等[51]研究發現靜脈溶栓治療的AIS患者在發病后24 h內血清白蛋白<35 g/L可能是出血轉化的獨立預測因子。

2.4.3血糖 AIS可通過兒茶酚胺激活肝臟內的促炎通路誘發肝臟胰島素抵，肝臟胰島素抵抗導致持續高血糖，持續高血糖可增加AIS死亡率及出血轉化轉化風險[53,65-66]。Yong和Kaste[67]在歐洲急性卒中合作研究Ⅱ試驗中發現卒中后6 h、24 h血糖>11.1 mmol/L的AIS患者發生癥狀性出血轉化的風險為36%，而卒中后6 h、24 h血糖<11.1 mmol/L的AIS患者發生癥狀性出血轉化的風險為9%。

2.4.4血脂 缺血條件下,高密度脂蛋白膽固醇對血腦屏障起保護作用，出血轉化發生風險降低[68]。而低密度脂蛋白膽固醇和總膽固醇與大動脈粥樣硬化型AIS患者發生出血轉化相關[69-70]。低水平低密度脂蛋白膽固醇可能與出血轉化升高有關，低密度脂蛋白膽固醇<3.37 mmol/L可作為靜脈溶栓治療AIS后發生癥狀性出血轉化的指標[71-72]。而低密度脂蛋白膽固醇水平與卒中嚴重程度之間無顯著關聯[73]，Alexy等[74]在腦梗死小鼠模型證實低水平低密度脂蛋白膽固醇不增加腦缺血再灌注后出血轉化的發生風險。

2.5腎功能 腎臟病變可導致蛋白尿，研究發現蛋白尿可能是出血轉化的獨立預測因子[75]。腎小球濾過率作為腎功能重要指標之一，其降低可增加出血傾向和出血性腦卒中的風險[76]，尤其是大動脈粥樣硬化型AIS患者[77]。Liu等[78]研究證實低腎小球濾過率是出血轉化的危險因素。與腎小球濾過率相對正常的AIS患者相比，腎小球濾過率<60 mL/(min·1.73 m2)的AIS患者死亡率增加3.089倍，新缺血事件增加 4.067 倍[79]。

2.6凝血功能 研究發現出血轉化患者入院后4 h內未能將國際標準化比率校正到1.3，則血腫擴大的風險增加1倍以上[80],而凝血酶原時間活性百分比也與出血轉化相關[30]。溶栓前的高纖維蛋白原血癥可能增加出血轉化風險[81]。溶栓后低纖維蛋白原血癥與腦出血患者血腫擴大有關，溶栓后纖維蛋白原明顯減少也是出血轉化的高危因素，當溶栓后纖維蛋白(原)降解產物>200 mg/L時，出血轉化的發生率增加[82-84]。纖溶酶原激活物抑制劑1及凝血酶激活纖溶抑制劑也被證實與組織纖維溶酶原激活物治療的AIS患者出現癥狀性出血轉化相關。入院時纖溶酶原激活物抑制劑1<21.4 ng/mL，凝血酶激活纖溶抑制劑>180%，預測癥狀性出血轉化的靈敏度為75%，特異度為97.6%[85]。

3 臨床指標

3.1血壓 血壓是影響AIS患者預后的重要因素之一，Martins等[86]研究發現血管未再通的AIS患者預后與發病后24 h的血壓呈J型關系，血管再通AIS患者預后與發病后24 h的血壓呈線性關系。AIS患者行血管內取栓治療后24 h的收縮壓峰值越高，出血轉化發生率越高，然而取栓過程中患者最低舒張壓每增加10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，患者獲得良好預后的可能性增加51%[87-88]。而AIS患者溶栓治療后平均收縮壓是出血轉化的危險因素[81]，Liu等[89]研究發現靜脈溶栓后6 h內的收縮壓高變異性與癥狀的出血轉化相關。AIS患者發生出血轉化時，收縮壓控制在160 mmHg可預防血腫進一步擴大[80]。

3.2美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS) NIHSS評分常用于評估AIS患者及預測預后[90]，Soize等[91]發現介入取栓治療后2 h NIHSS評分較基線下降>1分，預測3個月良好預后的靈敏度為78.3%，特異度為84.6%，術后24 h NIHSS評分較基線下降>4分，預測3個月良好預后的靈敏度為93.8%，特異度為83.2%。而入院時嚴重的NIHSS評分與靜脈溶栓治療出血轉化的發展相關，研究發現溶栓治療2 h后NIHSS評分是發生出血轉化的危險因素[92-93]。

4 小 結

目前臨床上對出血轉化的早期診斷主要依靠頭顱CT檢查。卒中后24 h內的造影劑外滲與出血轉化鑒別可根據頭顱CT值、實驗室檢查及臨床癥狀綜合分析來明確；卒中24 h后的造影劑外滲與出血轉化鑒別可根據動態頭顱CT中的高密度影消失程度確診。當AIS患者頭顱CT出現點狀或斑點狀高密度影時，可根據NIHSS評分評估患者病情后行MRI鑒別；而對于基底節區出現小片狀高密度影時，也可通過血糖、病史及臨床癥狀與非酮癥性高血糖偏側舞蹈癥[94]相鑒別。總之，出血轉化早期診斷仍有困難，但可根據患者病情嚴重程度選擇合適的影像檢查，結合患者臨床癥狀及實驗室檢查綜合分析后指導臨床抗凝及治療方案的選擇。