短暫癥狀性腦梗死臨床特征及發病機制的研究進展

鄒巧鴿，黃華晨，張忠玲

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院神經內科，哈爾濱 150001)

短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)是常見的缺血性腦血管病，占缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)的1/3，TIA與再發性IS的高風險相關[1]。TIA是由血管原因引起的急性局灶性神經功能缺損，持續時間小于24 h[2-3]。隨著磁共振成像技術的普及，特別是彌散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)的廣泛應用，許多患者根據臨床癥狀被診斷為TIA，其相應腦組織DWI顯示高信號，即缺血性病變[4-5]。美國基于“組織”定義的TIA不包括急性腦梗死病灶，而是將出現梗死灶的短暫癥狀性疾病單獨列出。TIA患者DWI高信號病變的發生率為21%～68%[1,6]。DWI出現急性腦梗死的非TIA診斷還未統一規范命名，目前我國普遍稱為短暫癥狀性腦梗死(transient symptomatic cerebral infarction，TSI)，也可稱為“短暫腦缺血發作伴腦梗死”或“短暫腦缺血發作伴DWI高信號(陽性)”[1,3,7-8]?，F對TSI的臨床特點和發病機制的研究進展予以綜述。

1 TSI的疾病特點

與IS相比，TSI的梗死體積更小，但尚無具體區分兩者的標準。TSI不僅可優先發生于大腦的非功能區，還可發生于重要結構(如中央前回、內囊后肢或腦干)以及臨床重要性較低的其他腦區。TSI臨床癥狀持續時間與無梗死TIA癥狀時間基本一致，因此，癥狀持續時間不能區分TSI和TIA。DWI顯示的患者梗死癥狀持續時間可能是數分鐘(TSI)或超過1 d(IS)，癥狀持續時間超過200 min的患者很少能完全恢復正常[3]。此外，TSI的復發率高于TIA和腦卒中；與TIA相比，TSI復發率較高可能與許多診斷為TIA的患者并非真正的腦血管事件有關，而是“TIA模擬”；與IS患者相比，TSI復發率較高常由治療不及時和二級預防不及時導致[6]?？梢?，TSI是獨立于TIA和IS的單獨疾病，三者存在相應的區別和聯系。

1.1TSI與IS的區別和聯系 TSI和IS患者的年齡、身高、C反應蛋白、白細胞、梗死灶體積、梗死灶部位均有所不同。 Molad等[9]對DWI均顯示缺血性腦梗死病灶的年齡大于50歲的TSI(癥狀持續時間<24 h)和IS(癥狀持續時間>24 h)患者的研究發現，TSI患者較IS患者更年輕，且平均身高數值更高；此外，經過統計校正后發現，已知的心血管疾病危險因素在IS和TSI之間無明顯區別。

IS患者的C反應蛋白和白細胞顯著高于TSI。Molad等[9]的研究發現，IS患者的梗死灶體積明顯高于TSI患者(2.64 cm3比0.77 cm3，P=0.002)，少數TSI患者的病變體積可達9 cm3，且所有病變體積超過10 cm3的患者均為腦卒中。額葉是TSI和IS最常見的病變部位，其次是基底神經節，但頂葉病變占TSI患者的14%，僅占卒中患者的2.1%；頂葉病變和TSI之間存在顯著相關性，但許多頂葉功能(如手指失認、圖形感覺、空間定向等)在基礎神經系統檢查以及美國國立衛生研究院卒中量表中均無常規評估，導致發病24 h后部分TSI患者可能仍存在被忽視的未恢復的臨床癥狀[9-10]。

1.2TSI和TIA的區別和聯系 TSI和TIA的發病年齡有所不同。有研究認為，TSI患者較TIA患者的年齡大[11]。但Kvistad等[5]的研究認為，TSI患者較TIA患者年輕，以上兩項研究結論矛盾的原因可能是不確切的TIA診斷導致的。DWI可明顯顯示出現短暫癥狀患者腦梗死病灶的缺血病因，且與年齡無關。若患者DWI未發現腦梗死病灶，病因可能是血管病變(血管腔閉塞、血管壁損傷、血液成分異常等)或非血管病變(偏頭痛、癲癇發作、暈厥等) ，很多根據臨床表現診斷為TIA的患者并未真正發生缺血性腦血管事件，而是出現了“TIA模擬”[2-3]。當有短暫癥狀患者DWI檢查發現腦梗死病灶時，TSI的診斷較確切，并與年齡無關；當有短暫癥狀患者DWI檢查未發現腦梗死病灶時，臨床醫師常根據患者年齡判斷。年齡是血管疾病的危險因素，老年患者則?？紤]是血管病變引發的TIA；而年輕患者缺乏腦血管病變的危險因素，故部分被診斷為“TIA模擬”，而非TIA，導致年輕TIA患者數據的丟失[12]。另有研究推測，頸動脈狹窄或顱內血管狹窄導致的動脈血流受限可導致老年患者慢性低灌注，從而促進了腦血管側支循環的建立，老年TIA患者可能存在較好的側支循環建立，對預防腦組織缺血病變的形成起到積極作用，但TSI和TIA患者的顱內和顱外血管無顯著差異，并不支持此推測[13]。

超聲心動圖和動態心電圖是TSI或TIA患者的重要輔助檢查，尤其是病因不明的患者[2]。若DWI檢查顯示明確的腦缺血，應更謹慎地尋找病因，較多TSI患者入院時同時被診斷出心房顫動。在急性卒中Org 10172治療試驗分類中，TSI患者的病因分型多為心源性栓塞型，多接受華法林治療。由于具有既往心肌梗死史的TSI患者較TIA患者多，故缺血性心臟病被認為是心源性腦卒中的危險因素[14]。Inatomi等[15]對TIA的研究發現，心源性栓塞型TSI患者DWI的陽性率較高，但機制尚不清楚。心源性栓塞型TSI可能與更嚴重的IS相關，并可增加DWI陽性的概率；此外，由于血管和非血管病因，診斷為TIA的患者可能有“TIA模擬”，而TSI患者的血管病因更明確，如缺血性心臟病或陣發性心房顫動[16]。

2 TSI的發病機制

2.1微栓子機制 微栓子在TSI的發病機制中起重要作用。Tanislav等[17]對18～55歲TIA患者的研究發現，15%DWI陽性患者的病變位于皮質或皮質下，其中73%發生在左側半球，但具體原因尚不清楚；腦缺血的發生位置與TSI密切相關，由于閉塞處栓子在腦缺血再通過程中可能破裂成較小的碎片，小碎片可隨血流到達支配皮質的遠端血管，并堵塞遠端皮質小血管，導致不引起持續神經系統癥狀的微小閉塞，但有時也可引起缺血性病變。與灰質相比，白質的缺血耐受性更強；與主要神經束集中的腦干相比，皮質功能的神經束較散在，因此，DWI顯示病變大小相似的情況下，位于皮質的梗死不會引起嚴重持久的神經缺損[18]。

2.2腦白質病變 卒中后的恢復需要不同大腦部位間的完整連接，即完整的腦白質傳導束對卒中后恢復至關重要[19]。缺血性腦損傷恢復的潛力可能部分取決于腦白質病變的位置及其破壞程度。腦缺血損傷后的功能恢復是復雜的過程，有研究表明，白質的完整性與白質體積相關，急性腦卒中時，白質的病變體積是發生梗死的獨立預測因子[20]。DWI顯示急性梗死且24 h內神經功能缺損癥狀迅速得到緩解的患者白質的病變體積較癥狀持續存在的患者小，IS腦白質病變體積的平均值約為TSI的3倍，因此，TSI患者的癥狀可迅速改善，而IS患者的癥狀持續存在[21]。腦白質病變體積越大損害越嚴重，大腦功能缺血的恢復越困難[20]。TSI大多為小梗死灶，隨著白質病變體積的增加，TSI的發生率降低，可見，受損腦功能的恢復可能為一閾值，當超過閾值時，癥狀可持續超過24 h，無白質病變患者發生IS和 TSI的概率基本相同[22]。

2.3腦儲備機制 身高是胚胎、早期生命營養和健康的重要指標[23]。有研究顯示，致死性卒中患者的死亡率隨身高的增長而降低,身高可能影響大腦的發育和腦儲備，并與心血管事件的認知能力恢復有關[24-25]。有證據表明，具有豐富大腦儲備的患者可以更好地彌補腦血管事件帶來的神經病理性缺損；還可更好地適應隨年齡增長而逐漸增加的中樞神經系統退行性改變[26]。腦儲備假說認為，較多的腦組織結構(即腦體積、神經元數目等)可能增加腦組織病理的耐受性[27]。當大腦容量低于臨界閾值時，TSI患者表現出功能性損傷[28]。因此，在達到閾值前，大腦儲備較豐富的TSI患者可耐受較大的疾病負擔而不表現持續性癥狀。腦儲備是預測各種神經疾病發病率和嚴重程度的因素，如創傷性腦損傷、阿爾茨海默病、多發性硬化、血管性癡呆等[26,29]。大多數研究是基于受教育程度或其他流行病學特征來測量大腦儲備，具體測量執行較復雜，但與腦儲備的相關性更好，且步態和抑郁也與腦儲備相關[26,30-32]。

3 TSI中DWI陽性的相關因素

3.1血尿素氮/肌酐 TSI患者血尿素氮/肌酐比值升高與DWI陽性相關。TSI患者的血尿素氮/肌酐比值高于TIA患者[33]。血尿素氮/肌酐比值升高的TSI患者血漿滲透壓和心源性栓塞型TSI的發生率高于無血尿素氮/肌酐升高的人群[34]。當血漿滲透壓升高時，腦組織脫水，可見由血尿素氮/肌酐比值確定的高血漿滲透壓所導致的組織脫水可能是TSI中DWI陽性的原因之一。

3.2血糖 TSI急性期可出現血糖升高。急性高血糖是疾病期間代謝惡化引起的短暫高血糖，可能由已確診或尚未確診的糖尿病引起，但30%～40%的應激性高血糖可逐漸恢復正常[35-36]。短暫高血糖常伴有短暫的高胰島素血癥，高血糖可通過多種復雜途徑誘導高凝性，在細胞水平上，高血糖和高胰島素血癥使組織纖溶酶原激活劑的活性降低，從而降低纖維蛋白的溶解潛力；此外，高血糖通過影響覆蓋血管壁的蛋白聚糖保護層，直接影響血管內皮細胞的脆性，導致血小板內皮細胞黏附增強，并釋放內皮糖球菌內的凝血因子[37-38]。

急性高血糖可增加腦內乳酸產生，并促進低灌注危險組織轉變為梗死，對卒中產生不利影響。乳酸產量的增加與腦缺血半暗帶的減少密切相關。急性期血糖升高可增強腦缺血半暗帶中的無氧代謝，乳酸積累導致細胞內酸中毒，通過直接的神經毒性或缺血級聯的繼發效應加速腦缺血半暗帶轉化為腦梗死，如增加自由基形成，促進谷氨酸釋放和改變細胞內鈣的調節[39]?？梢?，高血糖不僅是一種急性應激反應，也是促進TSI中DWI陽性的原因之一。

3.3血漿D-二聚體 TSI中血漿D-二聚體的水平升高[40]。纖維蛋白降解形成D-二聚體，并存在于血液中，D-二聚體是炎癥反應的急性期反應物。急性腦缺血患者D-二聚體水平升高的因素較多。Park等[41]研究證實，IS患者D-二聚體水平越高，相應的腦梗死體積越大。D-二聚體增加是判斷全身血液高凝狀態的指標，因此，D-二聚體的水平可以反映全身和腦部血管凝血疾病或血栓形成[42]。D-二聚體可能激活炎癥反應，刺激單核細胞合成和釋放促炎細胞因子，如白細胞介素-6和白細胞介素-1β[43]。高水平的D-二聚體說明可能存在血栓對內源性纖維蛋白溶解系統的高度抵抗[44]。綜上所述，D-二聚體水平越高，卒中進展的可能性越大，DWI陽性的概率越大[42]。

3.4神經功能缺損癥狀持續時間 神經功能缺損癥狀持續時間延長與DWI陽性的發生相關。有證據表明，TSI癥狀持續時間>30 min是預測DWI存在異常的重要且獨立的因素[15]。神經功能缺損癥狀持續時間的延長反映了腦組織缺血的嚴重程度，可能是大腦側支循環不良導致其支配的相應腦組織供血不足[45]。

3.5DWI檢查時間 TSI患者DWI檢查時間與DWI陽性相關。對73例TIA患者的臨床調查顯示，初始DWI檢測出現假陰性結果的概率以時間依賴性方式降低,發病后前3 h內,假陰性結果每小時均減少，預計3 h后不再出現假陰性結果，且初始DWI潛伏期≤2 h是初始假陰性的獨立危險因素[46]。因此，出現TSI癥狀3 h后行DWI檢查是確診的最佳時機，可較好地避免出現假陰性結果。

4 小 結

近年來，我國TSI的復發率較高，對TSI、TIA和IS相關因素的深入研究有助于發現與疾病預后相關的高危因素，提高醫務工作者對該類疾病的認識和警惕意識，積極做好緊急處理和二級預防，可有效防止復發性缺血事件的發生，提高高危人群和患者的生活質量。TSI的發生可能與微栓子、腦白質病變、腦儲備等關系密切，但目前其發病機制尚不清楚，仍需病理生理、動物和臨床等方面的深入研究。