多發(fā)性骨髓瘤的治療新進(jìn)展

魯 陽(yáng)，劉愛(ài)春

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院血液淋巴科，哈爾濱 150081)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是由于單克隆免疫球蛋白大量生成，進(jìn)而引起的終末器官損害性疾病，主要影響65歲以上的老年患者，以男性居多[1]。初診時(shí)大部分患者處于Ⅲ期(Durie-Salmon分期)或Ⅱ期(ISS分期)。骨痛、貧血、乏力是MM患者初診時(shí)最常見(jiàn)的癥狀。目前MM尚不能根治，高劑量化療+自體干細(xì)胞移植(autologous stem cell transplantation ASCT)對(duì)于適合移植的新診斷的多發(fā)性骨髓瘤(newly diagnosed multiple myeloma，NDMM)患者依然是一線療法[2]。通過(guò)移植可提高M(jìn)M患者的生存質(zhì)量。對(duì)于因年齡或其他不愿、無(wú)法接受移植而不符合ASCT的患者，可采用蛋白酶體抑制劑+免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合治療。中國(guó)目前將硼替佐米、來(lái)那度胺列為醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)范圍，兩者聯(lián)合地塞米松組成的方案在國(guó)內(nèi)應(yīng)用廣泛，且該方案也是目前MM患者的新標(biāo)準(zhǔn)療法，推薦更多的MM患者使用，使更多的患者獲益。該方案在符合移植的NDMM患者中，可作為一種非常有效的誘導(dǎo)治療方案；在不符合移植的NDMM中，相對(duì)于其他方案來(lái)說(shuō)療效更佳。

達(dá)雷木單抗以及埃羅妥珠單抗是研究較多的兩種單克隆抗體，其已獲美國(guó)食品藥品管理局的允許及審批，用于骨髓瘤的治療療效和安全性均較好[3]。目前關(guān)于達(dá)雷木單抗的臨床試驗(yàn)相對(duì)更多，尤其是在MM的治療中已取得階段性勝利，故在單克隆抗體中主要介紹達(dá)雷木單抗。嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)療法的出現(xiàn)推動(dòng)了復(fù)發(fā)難治性MM患者的治療向前邁進(jìn)了一大步?，F(xiàn)就近年來(lái)關(guān)于MM的治療方法進(jìn)行綜述，分析其有效性和安全性,以期為MM的治療提供理論依據(jù)。

1 適合移植的患者

1.1誘導(dǎo)治療方案 對(duì)于年齡<65歲、對(duì)移植有意愿且體質(zhì)較好的NDMM患者首選ASCT治療，不良預(yù)后少。在移植前的誘導(dǎo)治療上，應(yīng)減少使用具有細(xì)胞毒性的藥物如烷化劑等，之前曾將硼替佐米(bortezomib，V)+地塞米松(dexamethasone，D)(VD)、硼替佐米+阿霉素(adriamycin，A)+地塞米松(VAD方案)視為一線誘導(dǎo)方案。在最新的指南推薦中，對(duì)于符合移植條件的NDMM患者推薦使用的三聯(lián)方案[硼替佐米+來(lái)那度胺(lenalidomide，R)+地塞米松(VRD)和硼替佐米+沙利度胺(thalidomide，T)+地塞米松(VTD方案)]誘導(dǎo)[4]。目前VTD方案的療效已獲得臨床驗(yàn)證,Cavo等[5]的研究顯示，移植前誘導(dǎo)3周期完全緩解率(complete response rate,CR)達(dá)19%。Rosiol等[6]和Moreau等[7]的研究也證實(shí)VTD在實(shí)際臨床中的療效較好。Dachs等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、Ⅲ期的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，VRD組誘導(dǎo)治療后CR及非常好的部分緩解率(very good partial response rate，VGPR)高于VTD組，誘導(dǎo)治療結(jié)束、ASCT后CR及VGPR高于VTD組；VRD替代VTD后，藥物的不良反應(yīng)及微小殘留率(minor residual rate，MRD)降低。上述研究提示：VRD作為誘導(dǎo)方案在符合移植的NDMM患者中的療效更佳，并使疾病達(dá)到更深層次的緩解，且未增加不良反應(yīng)，作為NDMM移植前的誘導(dǎo)治療是可取的。

1.2維持治療 MM維持治療是指疾病得到控制或穩(wěn)定后開(kāi)始進(jìn)行的為期較長(zhǎng)時(shí)間的治療。在此階段可進(jìn)一步阻止MM細(xì)胞擴(kuò)散，減少M(fèi)RD，因?yàn)镸RD的存在對(duì)于MM患者來(lái)說(shuō)一種潛在危機(jī)。目前研究表明，硼替佐米的使用和ASCT的應(yīng)用可提高M(jìn)M患者的總生存期(overall survival,OS)，但還有部分患者面臨疾病進(jìn)展結(jié)局[9]。延遲疾病進(jìn)展策略包括在ASCT后實(shí)現(xiàn)深度反應(yīng)[10]，維持治療階段實(shí)現(xiàn)持續(xù)反應(yīng)，以達(dá)到長(zhǎng)期疾病控制的目的[11]。以往硼替佐米、沙利度胺等單藥或聯(lián)合用藥是此階段比較常用的方案，但后來(lái)的研究表明，沙利度胺因長(zhǎng)期口服會(huì)產(chǎn)生耐藥等現(xiàn)象，目前指南推薦來(lái)那度胺單藥用于移植后期的維持治療，并已獲得了歐美的批準(zhǔn)[4]。來(lái)那度胺作為一種新的免疫調(diào)節(jié)劑，其不良反應(yīng)較沙利度胺小，且治療深度更好。在維持治療上，來(lái)那度胺較沙利度胺的效果更好，且可延長(zhǎng)患者的OS，不會(huì)受既往應(yīng)用過(guò)沙利度胺的影響[4]。McCarthy等[12]的一項(xiàng)Meta分析顯示，來(lái)那度胺單藥維持組和安慰劑組的無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)分別為52.8個(gè)月和23.5個(gè)月；來(lái)那度胺作為維持治療，患者的7年生存率為62%(375/605)，安慰劑組為50%(301/603)，來(lái)那度胺的維持治療可顯著延長(zhǎng)患者的OS。這一Meta分析也證實(shí)了在NDMM ASCT后，維持來(lái)那度胺治療對(duì)PFS的益處，且未發(fā)現(xiàn)因單用來(lái)那度胺而導(dǎo)致的明顯的不良反應(yīng)。

2 不適合移植的患者

2.1初始治療 以往對(duì)于年齡>65歲、體質(zhì)差、對(duì)化療藥物耐受差、不能移植的MM患者，美法侖(melphalan，M)+潑尼松(prednisone，P)組成的MP方案，或在此基礎(chǔ)上加沙利度胺(T)組成的MPT方案或加硼替佐米(V)組成的VMP方案是其一線治療方案[13]。近年來(lái)，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)推薦的1類(lèi)方案是以來(lái)那度胺+地塞米松(RD方案)為基礎(chǔ)的方案[14]。研究證實(shí)，Rd方案在OS和PFS上較MPT方案、VMP方案、硼替佐米+環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，C)+地塞米松(VCD方案)更具優(yōu)勢(shì)[14-16]。硼替佐米可以延長(zhǎng)患者的OS，對(duì)于與來(lái)那度胺合用是否會(huì)使OS延長(zhǎng)這一問(wèn)題Durie等[17]進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與RD方案相比，三聯(lián)方案VRD提高了有效率、反應(yīng)深度、PFS、OS，增加了生存效益，且不增加繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，具有可接受的安全風(fēng)險(xiǎn)(臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT 00644228)。這一研究對(duì)不具備移植條件的MM患者來(lái)說(shuō)，無(wú)疑具有重要意義。如果患者經(jīng)濟(jì)條件允許，可將VRD方案作為首選，如果經(jīng)濟(jì)條件不允許，RD也是較好的選擇。結(jié)合目前獲取的臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在初始治療中，三種藥物(新藥結(jié)合地塞米松)聯(lián)合應(yīng)用的藥效較兩種藥物高，但對(duì)于老年、體力較差的患者，VD目前仍是NDMM患者的一線選擇[18]。

2.2維持治療 維持治療的主要目的是進(jìn)一步清除MRD，進(jìn)而延長(zhǎng)PFS和OS。維持治療方案需要滿(mǎn)足方便、有效且安全的條件[19]。Facon等[15]的研究顯示，RD連續(xù)治療可進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的PFS,提高VGPR、CR，為患者帶來(lái)生存獲益。目前，對(duì)于不適合移植的NDMM患者采用RD作為誘導(dǎo)治療具有較好的療效。但也有學(xué)者認(rèn)為沒(méi)有必要在維持階段也連續(xù)行RD方案[20]，用來(lái)那度胺單藥維持治療較持續(xù)RD效果更好，其CR或嚴(yán)格意義的完全緩解率(strict sense of complete response rate，sCR)均高于RD連續(xù)治療[19%(19/98)比15%(15/101)]，繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生率也低于持續(xù)的RD組[30%(29/98)比39%(39/101)]。因此，來(lái)那度胺單藥維持可作為不適合移植的NDMM患者的首選治療方法。

3 單抗時(shí)代下的達(dá)雷木單抗

3.1達(dá)雷木單抗用于適合移植的NDMM 達(dá)雷木單抗是治療MM的單抗靶向藥物，既可以直接抵抗腫瘤又能起到免疫調(diào)節(jié)的作用[21-22]。近年來(lái)，達(dá)雷木單抗無(wú)論是單藥還是與其他藥物合用都有積極意義。Voorhees等[23]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心的隨機(jī)開(kāi)放性Ⅱ期研究顯示，在VRD方案中加入達(dá)雷木單抗進(jìn)行四藥聯(lián)合觀察其療效發(fā)現(xiàn)：在鞏固期結(jié)束時(shí)，所有患者均達(dá)到VGPR，63%(10/16)的患者達(dá)到CR或sCR，所有患者均動(dòng)員成功，并在隨后進(jìn)行了移植治療。以上數(shù)據(jù)表明，達(dá)雷木單抗-VRD方案可用于適合移植的NDMM，且達(dá)雷木單抗誘導(dǎo)不會(huì)對(duì)干細(xì)胞動(dòng)員產(chǎn)生負(fù)面影響，未出現(xiàn)新的安全問(wèn)題。達(dá)雷木單抗與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用體現(xiàn)了其藥效的持久性和耐受性。達(dá)雷木單抗的抗骨髓瘤性質(zhì)較強(qiáng),與來(lái)那度胺和硼替佐米共同作用可擴(kuò)大緩解效應(yīng),使MM患者實(shí)現(xiàn)較深層次的反應(yīng)。

目前,單抗在MM的治療中仍處于不成熟階段，有很多實(shí)際問(wèn)題需要解決，如是否可以使用兩種或以上的單抗來(lái)治療MM等仍需行進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來(lái)研究。

3.2達(dá)雷木單抗用于不適合移植的NDMM 達(dá)雷木單抗用于不符合移植的NDMM患者的耐受性良好。在不符合移植的NDMM中加入達(dá)雷木單抗可將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低至少50%[24]。Mateos等[25]研究顯示，達(dá)雷木單抗-RD 將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了63%。基于達(dá)雷木單抗-RD的有效性和安全性分析，2015年美國(guó)食品藥品管理局將達(dá)雷木單抗批準(zhǔn)作為單藥[26]或聯(lián)合其他藥物如VD、RD以及泊馬度胺-地塞米松治療復(fù)發(fā)性MM，并與VMP聯(lián)合治療不符合干細(xì)胞移植的NDMM[27]。Facon等[28]進(jìn)行了一項(xiàng)第三階段研究，以評(píng)估不符合移植的NDMM患者的達(dá)雷木單抗+RD和RD方案。結(jié)果顯示，達(dá)雷木單抗+RD組的VGPR高于RD組(79.3%比53.1%)，未出現(xiàn)達(dá)雷木單抗+RD造成的新的安全事件。可見(jiàn)，達(dá)雷木單抗的加入對(duì)于不能移植的MM患者的作用仍值得注意。但對(duì)于是否可以改善患者的預(yù)后及延長(zhǎng)生存期并未明確。Dimopoulos 等[29]也進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)研究，研究共納入706例不符合移植的NDMM患者(350例采用達(dá)雷木單抗-VMP治療,356例采用VMP治療)，中位隨訪16.5個(gè)月，達(dá)雷木單抗-VMP組與VMP組的整體毒性未增加；1年的額外隨訪發(fā)現(xiàn)，達(dá)雷木單抗-VMP組的客觀緩解率和深度反應(yīng)率顯著高于VMP組。該研究也支持達(dá)雷木單抗的聯(lián)合作用是有效且積極的，達(dá)雷木單抗可使MM患者獲益。

4 復(fù)發(fā)難治患者的CAR-T治療

對(duì)于復(fù)發(fā)難治性MM患者，無(wú)論是早期復(fù)發(fā)還是晚期復(fù)發(fā)，目前的藥物治療均未取得顯著成效。CAR-T是一種新的MM治療方式[30]，此種方式需要對(duì)患者本身的T細(xì)胞進(jìn)行收集，然后對(duì)基因進(jìn)行重組后重新回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，重組后的T細(xì)胞可發(fā)現(xiàn)、破壞機(jī)體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞。CAR-T的優(yōu)勢(shì)在于無(wú)主要組織相容性復(fù)合體限制。重組后的T細(xì)胞不但能直接發(fā)現(xiàn)腫瘤抗原，而且發(fā)現(xiàn)的抗原種類(lèi)也較多。此外，CAR-T細(xì)胞具有持續(xù)的殺傷力，可釋放細(xì)胞因子以此號(hào)召更多的免疫細(xì)胞。這種方式與藥物、單克隆抗體等相比治療效果更穩(wěn)定，且不受藥物濃度、耐受性等因素影響。

Berdeja等[31]、ALi等[32]以及Gregory等[33]的研究均證實(shí)，CAR-T以B細(xì)胞成熟抗原為靶點(diǎn)治療難治復(fù)發(fā)性MM的效果較好。CAR-T在MM的復(fù)發(fā)治療中具有很大的優(yōu)勢(shì)與潛力，但在實(shí)際臨床中還有很多情況需要去了解和研究。①病毒導(dǎo)致的突變問(wèn)題；②臨床試驗(yàn)中是否可以避免細(xì)胞因子釋放綜合征現(xiàn)象的發(fā)生以及是否能及時(shí)治療的問(wèn)題；③目前CAR-T的療效因研究中心不同而有所不同，尚無(wú)可以依賴(lài)的治療標(biāo)準(zhǔn)；④成本較高。雖然現(xiàn)在已經(jīng)有很多國(guó)家和城市開(kāi)展了關(guān)于CAR-T的大量研究，但在實(shí)際應(yīng)用中涉及的安全性問(wèn)題仍不容忽視。多條通路下的CAR-T可以進(jìn)一步增強(qiáng)抗多種腫瘤作用，給復(fù)發(fā)難治MM患者帶來(lái)益處。

5 小 結(jié)

經(jīng)過(guò)多年的研究，MM的治療已取得巨大進(jìn)步，MM患者生存質(zhì)量和預(yù)后得到很大程度的改善。VRD方案使適合移植的NDMM或不適合移植的NDMM患者長(zhǎng)期獲益。在單抗時(shí)代，達(dá)雷木單抗+VRD方案進(jìn)一步加強(qiáng)了適合移植的MM的反應(yīng)深度，VGPR達(dá)到100%[23]。達(dá)雷木單抗+RD(MAIA)、達(dá)雷木單抗+VMP(Alcyone)是老年患者新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。來(lái)那度胺目前可作為移植后維持治療的藥物，并且是唯一被批準(zhǔn)的藥物。對(duì)于不適合移植的患者，Rd固定周期治療后來(lái)那度胺的單藥維持，療效及安全性均較好；Rd并不優(yōu)于來(lái)那度胺單藥。雖然來(lái)那度胺的應(yīng)用使維持治療的療效較以前有所提高，但MM的最優(yōu)治療策略、治療時(shí)機(jī)等仍需繼續(xù)研究。需要強(qiáng)調(diào)的是，對(duì)于體力差、常規(guī)劑量都不能應(yīng)用的患者，在制定治療方案時(shí)要充分考慮患者的實(shí)際狀況。中國(guó)雖然在新藥使用性上落后于國(guó)際，但在CAR-T上走在國(guó)際前列，給中國(guó)患者帶來(lái)更多希望。隨著越來(lái)越多新藥研發(fā)、新藥組合、新技術(shù)在骨髓瘤臨床研究中的應(yīng)用，未來(lái)延長(zhǎng)患者生存期、減少不良預(yù)后給骨髓瘤患者帶來(lái)更多希望，使MM早日成為一種可治愈的疾病。