地塞米松在臨床腫瘤治療中的應用進展

鄭宇瀟，陶娌娜，金 芳，張文銳

(吉林大學第一醫院藥劑科，長春 130021)

糖皮質激素是由腎上腺皮質分泌的一類甾體激素，具有抑制免疫應答、抗炎、抗毒、抗休克等作用。地塞米松為潑尼松龍的氟化衍生物，是臨床應用最為廣泛的長效糖皮質激素之一，地塞米松通過與糖皮質激素受體結合實現多種藥理作用,如抑制免疫、抗休克、抗炎、消毒等。目前地塞米松廣泛應用于自身免疫性疾病、過敏和炎癥反應等多種疾病的治療。與波尼松龍相比，地塞米松的抗炎、抗毒等作用更加顯著，但水鈉潴留作用較差[1-2]。近年來地塞米松在腫瘤治療領域應用日益廣泛。研究發現，地塞米松本身對腫瘤細胞無直接殺傷作用，但通過上述藥理作用可顯著抑制腫瘤生長和轉移，提高腫瘤治療效果，降低化療藥物的毒副作用[3]。地塞米松可通過參與機體多種信號通路的激活或抑制過程，發揮抗炎作用、抗血管生成作用、對機體激素水平調節作用和免疫抑制作用。對腫瘤細胞的作用包括兩方面，一方面抑制腫瘤細胞生長、轉移，另一方面促進腫瘤細胞凋亡，同時地塞米松還具有提高其他化療藥物臨床療效和降低毒副作用的功能[4]。現就地塞米松在腫瘤治療中的應用進展及作用機制進行綜述。

1 抑制腫瘤生長

地塞米松可有效抑制部分腫瘤細胞的生長、增殖及轉移，現通過抗炎、抗血管生成、調節雌性激素及免疫抑制作用4個方面對地塞米松抑制腫瘤細胞生長的機制進行論述。

1.1抗炎作用 腫瘤的發生與炎癥反應密不可分，炎癥反應可造成機體細胞及微環境的改變，為腫瘤細胞的產生提供前期基礎，同時腫瘤細胞可誘導多種炎癥介質、細胞因子及趨化因子的分泌，造成腫瘤細胞與炎癥反應相互影響，加重患者病情的發生及發展。因此，對機體炎癥反應的靶向調節可有效降低腫瘤的發生，抑制腫瘤的發展[5-6]。

機體炎癥反應的發生受到多種信號通路調節。核因子κB信號通路在炎癥反應的發生及發展中具有重要作用。核因子κB靜息狀態以無活性的異源三聚體p50、p65及核因子κB抑制蛋白α(inhibitor of transcription factor-Kappa B-α，IκBα)形式存在于細胞質，IκBα為核因子κB抑制劑，在受到特定刺激后IκBα發生降解，釋放并轉移p50、p65，p50和p65在細胞核中與多種調控基因啟動子DNA序列結合，啟動轉錄。

地塞米松通過抑制核因子抑制蛋白等的磷酸化，抑制核因子κB信號通路的活化，降低炎癥介質的表達[7]。Liang等[8]研究發現，地塞米松可刺激人成骨細胞中IκBα的降解，引起p50和p56轉移至細胞核，造成核因子κB暫時性活化，隨后地塞米松誘發IκBα重新合成，進而抑制核因子κB的活化作用。研究發現在雄激素非依賴性前列腺癌DU145移植瘤模型中地塞米松可增加IκBα蛋白的表達，呈現出對糖皮質激素受體的劑量依賴性抑制作用，表現出顯著的抗腫瘤作用[9]。在前列腺癌細胞PC-3中，地塞米松對腫瘤細胞的生長抑制作用主要通過誘導轉化生長因子-β1受體Ⅱ表達和增強轉化生長因子-β1信號通路實現[10]。地塞米松的抗腫瘤細胞增殖作用主要通過抑制白細胞介素-6 mRNA的表達及核因子κB轉錄活性實現，其對體外胰腺導管腺癌細胞的增殖無影響但對核因子κB信號通路具有抑制作用。

1.2抗血管生成 在發生腫瘤細胞增殖及轉移的部位均會伴有血管病理性生成，血管的生成滿足了腫瘤細胞增殖及轉移所必需的營養成分及氧氣，因此減少腫瘤病灶部位血管病理性生成對抑制腫瘤細胞的增殖及轉移具有重要意義。為維持新生腫瘤的生長，靜止的脈管系統需持續產生新血管，通常情況下腫瘤組織中血管生成系統一直處于激活和開放的狀態[11]。血管生成主要受到表皮生長因子(epidermal growth factor,VEGF)-A和血小板反應蛋白1水平的調控。

糖皮質激素對血管生成具有抑制作用，從而間接減緩腫瘤的發生、發展，糖皮質激素、氫化可的松、四氫皮質醇和可的松等類固醇聯合肝素可與血管生成相關的肝素酶發生相互作用，造成毛細血管上的基膜更新率產生特異性改變，導致毛細血管退化，從而對腫瘤血管生成產生抑制作用[12]。缺氧誘導因子-1α為低氧環境下的細胞調節因子，主要影響表皮生長因子等下游基因的轉錄和表達。表皮生長因子具有誘導腫瘤血管生成的作用，其表達水平升高會造成腫瘤細胞的無限擴增、轉移和惡化。同時，腫瘤微脈管密度水平的高低與腫瘤的變化關系密切，可作為衡量血管生成的標準。

地塞米松可通過降低腫瘤組織中缺氧誘導因子-1α、VEGF-A及腫瘤微脈管密度水平抑制Lewis肺癌細胞的生長及腫瘤組織微血管生成[13-14]。地塞米松在膀胱腫瘤細胞中可下調白細胞介素-6、VEGF、基質金屬蛋白酶2、基質金屬蛋白酶9及腫瘤微脈管密度等侵襲/轉移相關分子的轉錄表達水平，誘導上皮-間充質轉化，減少腫瘤組織血管病理性生成，從而抑制腫瘤細胞的侵襲/轉移[15]。

地塞米松可通過抑制腫瘤相關的血管生成發揮抗腫瘤作用，在DU145移植瘤模型中地塞米松可顯著下調VEGF和白細胞介素-8基因水平表達，降低腫瘤微脈管密度，縮小腫瘤體積。地塞米松抑制神經膠質瘤生長主要是通過下調血管生成因子血管生成素2的表達，從而降低腫瘤血管密度，發揮抗腫瘤功效，其對血管直徑及VEGF-A的表達無顯著影響[16]。

1.3調節雌激素水平的內分泌治療作用 糖皮質激素影響細胞免疫反應，細胞代謝和細胞凋亡等多種進程，糖皮質激素和雌激素為兩類生理作用完全不同的甾類激素。雌激素為典型的性激素，可通過與核受體雌激素受體結合調控乳腺和子宮等內分泌組織的生理功能。糖皮質激素對基因轉錄的調節作用包括糖皮質激素受體介導的經典效應和對其他通路干涉產生的非基因水平的、快速的效應。研究發現糖皮質激素可有效抑制抗血管內皮生長因子受體和抗VEGF受體等生長因子信號通路活性[17]。雌激素受體和其他生長因子的表達關系為雙向相關或負相關，因此地塞米松可對雌激素受體的表達產生間接影響，從而對雌激素依賴性腫瘤的治療發揮作用[18]。

誘發乳腺腫瘤產生和發展的重要原因為體內雌激素水平過高，雌二醇及雌酮為女性體內主要的雌激素，可通過硫酸化形成無活性的硫酸雌二醇及硫酸雌酮，在硫酸酯酶和硫酸轉移酶的作用下甾體激素和甾體硫酸酯可以相互轉化。研究發現糖皮質激素可引起糖皮質激素受體的活化，誘導雌激素硫酸轉移酶的表達，從而促使雌激素水平降低，地塞米松可誘導A549腫瘤細胞中雌激素硫酸轉移酶的表達，并呈劑量依賴性，同時地塞米松還可抑制雌激素依賴型的MCF-7移植瘤模型中腫瘤的生長[19-21]。

研究表明，雌激素除在與之關系密切的卵巢癌、子宮內膜癌和乳腺癌的發生及發展中占有重要地位，在大腸癌、前列腺癌和肺癌的發生發展過程中也具有重要作用[22]。因此，地塞米松誘導硫酸轉移酶的表達，抑制雌激素信號通路的內分泌療法可以作為腫瘤治療的新途徑。

1.4免疫抑制作用 地塞米松具有較強的免疫抑制作用，在臨床淋巴瘤治療過程中通常利用地塞米松聯合卡鉑、異環磷酰胺、利妥昔單抗、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、吉西他濱或依托泊苷等藥物治療難治性或復發性淋巴瘤，該聯合用藥方案可顯著提高患者的生存率[23-26]。

糖皮質激素可調節淋巴細胞的基因表達，抑制淋巴細胞的增殖或促進淋巴細胞的凋亡[27]，地塞米松對淋巴腫瘤組織中T淋巴細胞生長過快的抑制作用呈劑量依賴性，在白血病及淋巴系腫瘤治療中廣泛應用[28]。有研究顯示，地塞米松通過影響酪氨酸激酶對T細胞受體信號通路產生影響，從而發揮免疫抑制作用[29]。地塞米松通過激活半胱天冬酶，調節白細胞介素，上調促凋亡蛋白，調節轉錄因子等多種途徑，誘導B淋巴細胞凋亡[30]。糖皮質激素可誘導淋巴細胞的凋亡，但地塞米松誘導其凋亡的機制尚未明確，目前關于凋亡機制的說法主要分為兩類：一類認為死亡誘導基因的激活是凋亡的開始；另一類認為轉錄因子活性受到抑制造成細胞凋亡，導致基因轉錄無法正常進行[31]。

2 增強化療藥物治療效果

在腫瘤治療中，地塞米松與化療藥物聯合用藥不僅可作為保護劑減少不良反應，還可作為增敏劑增加部分化療藥物的治療效果。江秀娟等[32]研究發現，Ⅰ/Ⅱ期轉移性非小細胞肺癌患者采用地塞米松輔助治療較單純化療預后效果顯著提高，血液毒性降低。余宗艷等[33]研究發現，順鉑對地塞米松預處理的人肺腺癌A549細胞凋亡具有明顯促進作用，同時可增強順鉑的抗腫瘤活性，地塞米松對順鉑抗腫瘤作用的促進及增強效果具有明顯的劑量及時間依賴性。經0.1 mg/d地塞米松預處理后的小鼠乳腺癌4T1移植模型抗腫瘤效果增強，該作用機制為地塞米松可增加腫瘤中阿霉素的蓄積，調節腫瘤中細胞因子的表達，從而抑制細胞增殖和誘導細胞凋亡。此外，地塞米松不僅可以增加小鼠腫瘤模型中順鉑的治療效果，還可通過影響細胞周期和抑制血管生成實現抗腫瘤作用。

但有研究發現，地塞米松在乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、神經膠質瘤和黑色素瘤等某些腫瘤細胞中具有抗腫瘤細胞凋亡作用，該作用可能是通過促進DNA修復、上調細胞凋亡抑制家族和B淋巴細胞瘤2家族的表達產生的[34]。研究發現地塞米松和紫杉醇聯用導致紫杉醇的抗癌效果顯著降低，該機制可能與核因子κB信號通路有關[35]。Fas受體的轉錄靶標是紫杉醇激活核因子κB的下游靶標，受紫杉醇和地塞米松的逆向調節，地塞米松通過抑制Fas受體的轉錄對紫杉醇產生拮抗作用[36]。

3 減少化療不良反應

化療導致的惡心和嘔吐(chemotherapy induced nausea and vomiting,CINV)為臨床腫瘤治療最常見的不良反應。CINV可造成患者短期內營養缺乏、脫水和電解質紊亂等，嚴重者導致機體抵抗力下降，增加感染率，降低患者治療依從性。化療前給予合適劑量地塞米松及5-羥色胺3受體抑制劑可有效降低CINV的發生率，同時提高5-羥色胺受體抑制劑雷莫司瓊緩解顫抖和疼痛的療效[37-38]。張乃懌和高雨農[39]利用阿瑞匹坦聯合地塞米松及昂丹司瓊治療及預防婦科腫瘤患者70例(其中宮頸癌28例，卵巢癌25例，子宮內膜癌17例)順鉑化療引起的CINV，結果顯示：CINV完全緩解率為80%，急性期完全緩解率為94.3%，延遲期完全緩解率為84.3%；完全保護率為42.9%，完全控制率為25.7%。

鉑類藥物在惡性腫瘤治療中具有良好的臨床療效，是目前多種惡性腫瘤治療的常用藥物，但鉑類藥物對患者具有限制性的耳毒性、腎毒性及神經毒性。研究顯示，60%～80%的患者在接受順鉑治療后會造成聽力損傷，接受地塞米松與姜黃素聯用治療后可顯著降低耳毒性，有效預防聽力損傷的產生[40]。地塞米松可抑制卡鉑引起的基因損傷，降低核因子κB信號通路的活化，延遲化療引起的細胞衰老，此外地塞米松對腫瘤相關性疲乏具有良好的改善作用，可有效降低患者安德森癥狀量表評分[41]。

近年來樹突狀細胞-殺傷細胞(dendritic cell-cytokine-induced killer cell,DC-CIK細胞)免疫治療受到廣泛關注，DC-CIK細胞免疫治療具有毒性低，作用明顯等優點，DC-CIK細胞免疫治療通常伴有發熱及過敏反應。朱慧等[42]研究發現，地塞米松可有效預防DC-CIK細胞免疫治療過程中發熱及皮疹的發生，同時對DC和CIK免疫激活作用無明顯抑制作用。

目前關于地塞米松減輕CINV的機制尚不清楚，研究報道，地塞米松可通過中樞和外周系統抑制前列腺素和5-羥色胺的合成及釋放，前列腺素和5-羥色胺可通過中樞效應導致血腦屏障對蛋白質的通透性發生改變，從而產生抗惡心嘔吐作用[43]。地塞米松可激活延髓糖皮質激素受體，進而抑制內生鴉片肽合成和釋放，刺激體內內啡肽的合成和釋放，內生鴉片肽可引起惡心嘔吐的發生，內啡肽可提高人體情緒，激發食欲，促進胃排空，從而發揮抗嘔吐作用。

4 地塞米松的安全性

糖皮質激素對神經系統、消化道系統及心血管系統均具有一定的損傷作用，可引起情緒紊亂、皮膚和肌肉萎縮、骨質疏松，易發生感染、高血壓及高血糖癥等不良反應，其中骨質疏松是最嚴重也是最常見的不良反應[44]。地塞米松為典型的糖皮質激素，具有較強的免疫抑制作用，可降低機體抵抗力，生理劑量用藥未見明顯不良反應，但長期藥理劑量用藥往往造成多種周身不良反應的發生。

研究報道地塞米松可有效預防乳腺癌根治術后惡心嘔吐現象，對患者術后內源性皮質醇水平產生短暫性抑制作用，同時不增加術后出血和感染風險[45]。多發性骨髓瘤應用地塞米松治療后，Karnofsky 評分呈劑量依賴性[46]。在緩解藥物不良反應的治療中，地塞米松所用劑量范圍較大，劑量高時應用時間較短，劑量低時需要應用較長時間，且耐受性較好。地塞米松給藥劑量、途徑和時間等與不良反應的發生及嚴重程度密切相關，因此合理的給藥劑量和用藥方案非常重要。

卡鉑和紫杉醇給藥可引起胰島細胞分泌減少，胰高血糖素積累，造成大鼠模型短暫的高血糖癥，通過地塞米松聯合給藥方案可顯著降低糖代謝受損程度[47]。紫杉醇/卡鉑和地塞米松聯合用藥可有效預防婦科癌癥治療中出現的惡心嘔吐現象[48]，地塞米松臨床使用劑量較高時可能會導致癌癥細胞產生耐藥性，紫杉醇化療效果下降[49]。因此，臨床應嚴格控制地塞米松用量，合理用藥。

5 小 結

1958年至今地塞米松擁有60多年的臨床用藥史，已超過12種衍生物上市，地塞米松已廣泛應用于增強抗腫瘤藥效、預防和緩解化療藥物不良反應等。地塞米松具有復雜多樣的抗腫瘤作用機制，主要包括糖皮質激素受體介導抗炎、抗血管生成和激素調節等。與其他化療藥物相比，地塞米松無明顯細胞毒性，具有顯著的治療優勢，但長期使用也會造成不同程度的不良反應。因此，聯合用藥方案的研究及個性化給藥方案的制訂是在保證藥效的基礎上減少不良反應的最優方法，該方法將成為今后臨床研究的重點。