PCSK9單克隆抗體降脂治療新進展

齊 靜，馬淑梅

(中國醫科大學附屬盛京醫院a.第三心血管內科，b.第一心血管內科，沈陽 110001)

目前，心血管疾病仍是導致人類死亡的主要原因之一[1]。血液循環中高水平的低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)與冠心病的發生發展相關，且LDL-C水平與心血管疾病導致的死亡呈正相關[2]。臨床研究表明，降低血液循環中LDL-C水平可降低心血管疾病患者主要心血管事件的發生風險，故應控制心血管疾病患者的LDL-C水平，盡量使心血管疾病高危人群的血脂達標[3]。他汀類藥物是心血管疾病降脂治療的基礎藥物，但對心血管疾病極高危人群部分患者的治療效果欠佳[4]。此外，部分心血管疾病患者可出現與他汀類藥物不良反應相關的癥狀，包括肌肉疼痛、中樞神經癥狀、肝功能異常、糖尿病癥狀等，導致他汀類藥物減量使用或改用其他降脂藥物均對患者的降脂效果產生影響[5]。

隨著降脂藥物的發展，出現了新型降脂藥物——前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制劑，其作用機制與他汀類藥物不同，具有明顯的對降脂效果。PCSK9單克隆抗體可皮下注射給藥，降低了口服給藥漏服的概率。2015年，美國食品藥品管理局批準將Evolocumab和Alirocumab兩種PCSK9完全人源化單克隆抗體應用于臨床降脂治療[6]。研究顯示，PCSK9單克隆抗體單獨應用能夠呈劑量依賴性地降低血漿LDL-C水平，與他汀類藥物聯合應用亦能進一步降低血漿LDL-C水平[7]。現就PCSK9單克隆抗體的作用機制、降脂效果及獲益、藥物不良反應等予以綜述。

1 PCSK9作用機制及PCSK9單克隆抗體

2003年，PCSK9基因突變首次被發現[8]。PCSK9 位于前蛋白轉化酶家族蛋白酶K亞家族的第9 位，主要在人肝臟細胞表達[9]。PCSK9通過控制肝細胞表面可循環的低密度脂蛋白受體(low-density lipoprotein receptor，LDLR)影響LDL-C水平。LDLR可與低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)分子結合，通過內吞作用進入細胞，LDLR構象可隨細胞內部pH值的降低而發生變化。LDLR與LDL-C分離后，LDL-C在細胞內被溶酶體降解，而LDLR返回肝細胞表面，繼續結合血液中的LDL分子，從而大大降低了血液循環中LDL-C的水平。PCSK9與LDLR結合位點連接，提高LDLR與LDL的親和力，導致LDLR與LDL-C緊密連接，最終LDLR、LDL和PCSK9都被降解，細胞表面的LDLR數量減少，循環中LDL-C的水平隨之升高[10]。因PCSK9對LDLR具有較高的親和性，抑制PCSK9或減少PCSK9成為非他汀類藥物降脂治療的新方向，推動了一系列作用于PCSK9藥物的研發。

以PCSK9為作用靶點的藥物機制可分為抑制PCSK9與LDLR結合、抑制PCSK9表達或干擾PCSK9 分泌[11]。PCSK9抑制劑與PCSK9結合阻斷了PCSK9與LDLR結合，導致循環LDLR降解減少，LDL-C水平降低[12]。PCSK9單克隆抗體是目前通過抑制PCSK9降低LDL-C水平的有效藥物之一，主要包括Alirocumab、Evolocumab、Bococizumab等，其中由輝瑞公司研發的Bococizumab因高免疫原性以及患者LDL-C反應性的廣泛差異已于2016年11月1日停止研發[13]。Evolocumab是美國安進公司研發的完全人源性單克隆抗體，現已在中國上市，每2周給藥一次，每次140 mg或每月給藥一次，每次420 mg。Alirocumab是再生元公司與賽諾菲公司聯合開發的一種人源單克隆抗體，每兩周給藥一次，每次 75 mg/150 mg或每月給藥一次，每次300 mg。PCSK9單克隆抗體降脂治療的效果顯著，可大幅度降低心血管事件的發生率，且安全性和耐受性好。

2 PCSK9單克隆抗體的療效

LDL-C是動脈粥樣硬化發展的重要因素，PCSK9單克隆抗體可顯著降低血漿LDL-C水平，從而發揮抗動脈粥樣硬化的作用，甚至可縮小動脈粥樣硬化斑塊的體積，進一步降低心血管事件的發生風險。相比抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的傳統他汀藥物，PCSK9單克隆抗體開拓了降脂新視野。

2.1PCSK9單克隆抗體的降脂效果 PCSK9單克隆抗體的降脂效果強，且降脂作用更廣泛。研究顯示，高強度降脂方案(阿托伐他汀80 mg或瑞舒伐他汀40 mg)能夠使血漿LDL-C水平降低50%，但患者對他汀類藥物的反應存在差別，部分患者即使給予高強度降脂治療，血漿LDL-C水平下降仍小于30%[14]。有研究提示，他汀類藥物可引起體內PCSK9升高，影響他汀類藥物的降脂效果[15]。對于他汀藥物治療LDL-C未達標或不能使用他汀類藥物的心血管疾病患者，需要使用其他類型的降脂藥物，如作用于PCSK9的藥物。

PCSK9單克隆抗體Evolocumab以抑制PCSK9為靶點。隨訪11個月的針對LDL-C的長期評價開放標簽研究顯示，Evolocumab可使LDL-C水平在他汀類藥物治療基礎上再降低61%，Evolocumab組的LDL-C平均水平為1.24 mmol/L，且LDL-C平均下降絕對值達1.89 mmol/L；Evolocumab組非高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、總膽固醇和三酰甘油水平均下降[16]。 2018美國心臟協會/美國心臟病學會血膽固醇管理指南推薦，在最大耐受劑量他汀類藥物聯合依折麥布治療基礎上，對動脈粥樣硬化性心血管疾病極高危患者可考慮使用PCSK9i[17]。

家族性高膽固醇血癥(familial hypercholestero-lemia，FH)以LDL-C水平顯著升高為主要特點，許多患者接受強化他汀類藥物治療或他汀類藥物與依折麥布聯合治療均無法達到理想的LDL-C水平[18]。PCSK9單克隆抗體Evolocumab對FH患者的降脂作用良好。Raal等[19]對FH雜合子人群的隨機對照研究發現，Evolocumab治療12周可使FH雜合子人群 LDL-C下降約60%，且經Evolocumab治療的LDL-C達標人數明顯高于安慰劑對照組。PCSK9單克隆抗體不僅可有效治療FH，對原發性高膽固醇血癥也有明顯的降脂效果。一項對已接受他汀類藥物降脂治療的原發性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥患者采用Evolocumab、安慰劑和依折麥布治療的隨機對照研究顯示，Evolocumab可使中等和高等強度他汀類藥物治療患者血漿LDL-C水平下降 66%～75%(每2周給藥1次劑量組)，63%～75%(每4周給藥1次劑量組)，且Evolocumab聯合他汀類藥物治療LDL-C的達標率遠遠高于依折麥布聯合他汀類藥物治療，約90%患者的LDL-C低于1.8 mmol/L[20]。2016歐洲心臟病協會血脂管理指南建議，合并心血管疾病或冠心病高危因素的FH患者可考慮應用PCSK9抑制劑[21]。

Alirocumab是主要針對FH和急性冠狀動脈綜合征人群的PCSK9單克隆抗體。一項評估Alirocumab對FH雜合子患者(均進行過最大可耐受劑量的他汀類藥物治療或加用其他降脂治療，但LDL-C未充分控制)療效的Ⅲ期臨床試驗顯示，治療24周后，Alirocumab組患者血漿LDL-C水平較基線降低57.9%，且大多數患者血漿LDL-C水平低于1.8 mmol/L[22]。另有研究發現，Alirocumab可明顯降低高強度他汀類藥物治療后血脂未達標急性冠狀動脈綜合征患者的血漿LDL-C水平，Alirocumab治療后4個月、12個月和48個月的血漿LDL-C平均水平分別為 1.0 mmol/L、1.2 mmol/L和1.7mmol/L，LDL-C水平均顯著降低，且Alirocumab治療組LDL-C 的平均水平較安慰劑組降低約60%[23]。由此可見，Alirocumab可在高強度他汀類藥物治療基礎上降低FH雜合子和急性冠狀動脈綜合征患者的血漿LDL-C水平，并可在高強度他汀治療基礎上進一步降低LDL-C水平。

2.2PCSK9單克隆抗體的臨床獲益 PCSK9單克隆抗體的降脂效果明顯，可逆轉心血管疾病高危人群的動脈粥樣硬化斑塊，使患者從降脂治療中獲益。一項納入968例他汀類藥物治療患者的隨機對照研究發現，隨機接受Evolocumab或安慰劑治療的有癥狀冠心病患者，Evolocumab聯合他汀類藥物治療76周后，血漿LDL-C平均水平低至0.95 mmol/L，動脈粥樣硬化的體積百分比下降約0.95%，標準化動脈粥樣硬化總體積降低5.8 mm3；而僅服用他汀類藥物組動脈粥樣硬化體積百分比未見下降(+0.05%)，且Evolocumab組誘導動脈粥樣硬化斑塊消退的比例較安慰劑組更高(64.3%比47.35%，P<0.000 1)，首次證明了PCSK9單克隆抗體降脂治療可縮小動脈粥樣硬化斑塊體積[24]。

PCSK9單克隆抗體還可以進一步降低心血管事件的發生風險，使患者獲益。臨床試驗證明，他汀類藥物降低LDL-C水平1 mmol/L，患者發生主要心血管事件的相對風險降低23%[3]。接受他汀類藥物治療個體的心血管事件發生風險仍較高，稱為殘留風險。PCSK9對LDLR的調控為降脂治療提供了重要靶點，可進一步避免他汀類藥物治療后患者發生心血管事件的殘留風險[25]。多項研究顯示，他汀類藥物降脂治療未達標患者應用Evolocumab及Alirocumab 降脂治療可減少心血管事件發生[16,26-27]。PCSK9抑制劑在高風險受試者的進一步心血管研究顯示，LDL-C水平仍未達標動脈粥樣硬化性疾病患者使用Evolocumab降脂后，非致命性急性心肌梗死、腦卒中、冠狀動脈血管再生、不穩定型心絞痛等主要終點事件的住院率和心血管死亡率均下降15%[26]。針對LDL-C長期評估的開放性研究發現，Evolocumab降脂治療1年的心血管疾病患者心血管事件的發生率僅為0.95%[16]。Evolocumab可減少心血管事件高危人群的主要終點發生風險[27]。Alirocumab 也可減少非致命性冠狀動脈事件缺血性卒中的發生。隨訪48個月采用Alirocumab治療的急性冠狀動脈綜合征后心血管結局的研究發現，Alirocumab組出現主要療效終點事件的患者明顯少于安慰劑組；此外，LDL-C≥2.59 mmol/L患者的主要終點事件下降最多[23]。由此可見，LDL-C水平越高，心肌梗死的次數越多，因此，對于病程較長或多支血管病變患者應優先考慮使用PCSK9單克隆抗體，且這些患者更能從PCSK9單克隆抗體的應用中獲益。

3 PCSK9單克隆抗體在不良反應方面的優勢

研究發現，PCSK9單克隆抗體降脂治療的常見不良反應有背痛、關節痛、頭痛、肌肉痙攣、四肢疼痛(總的發生率<2%)[20]和注射部位反應[6]等，但Evolocumab、Alirocumab組與安慰劑組間不良反應發生率比較差異無統計學意義，提示患者對PCSK9 單克隆抗體的耐受性好。另外，Evolocumab組治療前發現了結合抗體病例，但Evolocumab治療后未發現新發結合抗體病例，也未檢測到中和抗體[20,23]。一項探討PCSK9抑制劑對高風險受試者LDL-C下降與Evolocumab臨床安全性、有效性聯系的進一步心血管研究的亞組分析顯示，LDL-C小于0.5 mmol/L時，心血管死亡、心肌梗死或卒中絕對事件發生率最低；且LDL-C<0.5 mmol/L組與LDL-C>2.6 mmol/L組相比，Evolocumab停藥率和嚴重不良反應發生率均無差異，即隨著LDL-C水平的降低，心血管事件的發生風險降低，并不增加并發癥的發生風險，此數據支持“LDL-C水平越低越好”的理論，并且可以安全地達到較低的水平[28]。

與他汀類藥物相比，PCSK9單克隆抗體并沒有增加神經認知方面的損害。2012年，美國食品藥品管理局發出警告，使用他汀類藥物需警惕不明原因的失憶或記憶受損的發生[29]。PCSK9單克隆抗體是新型的降脂藥物，降脂效果強，更需要注意PCSK9單克隆抗體對神經認知的損害。LDL-C長期評估的開放性研究數據分析顯示，Evolocumab組和標準治療組均有神經認知不良事件發生，Evolocumab組發生率略高于標準治療組，但發生率均低于1%[16]。隨后一項評估1 024例動脈粥樣硬化患者神經認知功能損害的隨機對照研究表明，他汀類藥物治療基礎上，接受Evolocumab和安慰劑治療兩組間隨訪平均19個月期間的神經認知功能的差異無統計學意義，且神經認知不良事件的發生與LDL-C水平無相關性[16,30]。另有研究顯示，PCSK9功能喪失的基因突變與認知能力受損的發生亦無關[31]。Robinson等[32]對14項PCSK9抑制劑試驗的集中分析顯示，即使血漿LDL-C水平極低，也并不增加患者的神經認知風險。與他汀類藥物相比，PCSK9單克隆抗體對患者的神經認知無明顯影響。

冠狀動脈粥樣硬化性疾病患者多合并糖尿病，PCSK9單克隆抗體降脂過程并不影響血糖。一項薈萃分析表明，他汀類藥物可誘發新發糖尿病，尤其是易患糖尿病人群(如肥胖、女性、老年、亞裔、糖尿病前期或代謝綜合征患者)[33]。臨床研究觀察到，Evolocumab不增加基礎非糖尿病患者以及糖尿病前期患者新發糖尿病的風險。Evolocumab不影響糖化血紅蛋白以及空腹血糖[34]。另一項評估2 341 例心血管疾病高危患者Alirocumab安全性的隨訪長達78周的隨機對照Ⅲ期臨床研究發現，幾乎所有患者均口服他汀類藥物，Alirocumab組與安慰劑組新發糖尿病和血糖升高糖尿病患者比例比較差異無統計學意義[35]。可見，PCSK9單克隆抗體應用于糖尿病患者相對安全。

慢性腎臟疾病與動脈粥樣硬化性心血管疾病的發展風險顯著增加相關，降脂治療需注意腎功能受損[36]。Toth等[37]的研究表明，Alirocumab能夠降低腎功能受損患者[腎小球濾過率為30～59 mL/(min·1.73 m2)]的LDL-C、載脂蛋白B、非高密度膽固醇和脂蛋白A水平，Alirocumab不影響腎臟功能，故對于心血管高風險或極高風險的腎功能受損患者他汀藥物治療后LDL-C仍未達標，可以考慮加用PCSK9單克隆抗體。但對于腎小球濾過率低于30 mL/(min·1.73 m2)人群中PCSK9單克隆抗體的應用仍需進一步研究探討。

4 小 結

PCSK9單克隆抗體可明顯降低血液循環中LDL-C水平及非高密度膽固醇水平，單獨使用或與他汀類藥物聯合應用均具有良好的降脂效果。PCSK9單克隆抗體在他汀類藥物不耐受或強化降脂LDL-C仍未達標人群中的治療效果仍明顯。PCSK9單克隆抗體可降低FH和動脈硬化性心血管疾病高危人群心血管事件的發生風險，甚至逆轉動脈粥樣硬化斑塊的體積。此外，PCSK9單克隆抗體的不良反應較少，可減少臨床相關并發癥的發生，且未增加患者神經認知的損壞、未提高高危人群新發糖尿病的風險、未損壞腎臟功能，具有良好的安全性及耐受性。未來PCSK9單克隆抗體有望成為抗動脈粥樣硬化治療的新選擇。