妊娠合并婦科惡性腫瘤的臨床管理進展

黃富靈，韓 磊，蔣紅梅※

(1.中國人民解放軍陸軍特色醫學中心婦產科，重慶 400042;2.遵義醫科大學附屬婦女兒童醫院生殖醫學中心，貴州 遵義 563000)

妊娠合并惡性腫瘤是既往較為罕見的妊娠不良事件，主要包括尚未臨床治愈的惡性腫瘤患者發生妊娠和妊娠期間確診的惡性腫瘤兩種情況。近年來，妊娠合并惡性腫瘤的發生率逐漸升高，其發生與妊娠年齡的增加密切相關[1]，目前歐洲國家約21.9%的女性分娩年齡超過35歲[2]。雖然相關臨床資料有限，確切數據和系統性研究較少，不同國家、地區以及種族間也存在顯著差異，但近10年來，妊娠合并惡性腫瘤的發生率較以往已經翻倍，全球總體發病率為(21～38)/10萬，尚未發現任何特定的組織學類型對妊娠預后產生影響[1]。研究發現，妊娠合并惡性腫瘤患者發生血栓栓塞事件的風險是非妊娠女性的10倍，敗血癥風險增加3倍[3]。妊娠晚期確診惡性腫瘤后，提前終止妊娠的發生率升高[1]。這不僅給患者帶來極大的困擾和打擊，也給產科、婦科以及腫瘤科醫務人員帶來巨大挑戰。目前最常見和發病率最高的腫瘤依次為宮頸癌、黑色素瘤、惡性血液病以及乳腺癌，但現有研究的樣本量均較小。妊娠期最常見的婦科惡性腫瘤是宮頸癌和卵巢癌。目前我國關于此方面的流行病學資料較少，尚無確切發病率的數據[4]。現就妊娠期婦科惡性腫瘤，特別是卵巢癌和宮頸癌的流行病學情況、檢查方法以及臨床分期進行探討，旨在為妊娠合并婦科惡性腫瘤的臨床管理和治療提供更多的參考。

1 妊娠期惡性腫瘤的輔助檢查和分期

疑似妊娠合并惡性腫瘤患者在輔助檢查和確定臨床分期方面與非妊娠患者相同，但受妊娠和胎齡限制，有些檢查方法無法實施。大部分情況下首選超聲多普勒檢查，該方法對胎兒發育的影響極小。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)在妊娠期間也可安全使用。關于MRI的增強劑，應根據病情權衡使用，以降低增強劑釓劑導致新生兒腎臟纖維化的潛在風險；如必須使用，應給予最低劑量的釓劑，且應選擇腎臟纖維化風險最低的釓布醇、釓特醇或葡甲胺[5]。

妊娠期使用含有電離輻射的輔助檢查，應嚴格遵循歐洲放射委員會制定的盡可能的低劑量(as low as reasonably achievable，ALARA)原則，即照射劑量在合理的、能達到檢查目的前提下盡量低。一般成年人達到確定性效應的輻射閾值為100 mGy，發育中的胎兒為50 mGy[6]。如需要使用放射性核素檢查，應警惕致畸風險，因其可通過胎盤被胎兒攝取，因此所用核素的半衰期非常重要，大部分情況下應使用半衰期較短的锝類化合物。既往已有關于檢測前哨淋巴結所需放射劑量的研究，但大部分數據來源于妊娠期合并乳腺癌母體施用锝劑后的研究，患者的暴露劑量約為0.05 mGy，遠低于孕期的安全閾值[7]。對于外陰癌患者，檢查所需的輻射劑量可能略高(約0.1 mGy)，但仍在妊娠期的安全范圍內[1]。妊娠期間禁用專利藍進行示蹤標記，因其可引發過敏反應，而吲哚青綠可能是較為安全的選擇[8]。

腫瘤標志物是診斷和鑒別診斷惡性腫瘤的常用輔助檢查，并可用于追蹤和判斷治療效果。妊娠期間，甲胎蛋白和鱗狀上皮細胞癌抗原等多種腫瘤標志物的水平會有生理性的升高，特別是鱗狀上皮細胞癌抗原的水平甚至整個妊娠期間都在增加，因此對臨床的指導意義不大。血液中的糖類抗原125、糖類抗原153、糖類抗原19-9以及癌胚抗原等在妊娠期的水平基本趨于穩定或略有下降[9]。

2 妊娠期間的治療方式

妊娠期確診為惡性腫瘤的患者在治療上必須個體化。對于一般的惡性腫瘤，大部分國家的指南建議終止妊娠，但婦科惡性腫瘤的疾病過程不會對妊娠產生負面影響，所以只有晚期腫瘤建議終止妊娠。當選擇保守治療并繼續妊娠時，應該以足月分娩作為終極治療目標。近年來的研究發現，早產對新生兒的發育有眾多嚴重影響，包括體溫調節異常、呼吸窘迫、低血糖、新生兒黃疸、營養障礙以及心理-運動發育異常，醫源性早產甚至是心理-運動發育異常的唯一決定性消極因素；而化療對子代的發育并不存在任何重大的負面影響[10]。

2.1手術治療 在妊娠期實施婦科惡性腫瘤手術需要特定的操作技巧和一定的預防措施，應由經驗豐富的婦科或外科醫師與麻醉科醫師良好配合才能完成這種復雜的手術，特別是當患者選擇繼續妊娠的情況下。大部分麻醉相關藥物對胎兒的風險較小，尤其是在妊娠中、晚期。手術治療對孕婦和胎兒的潛在危險包括缺氧、低血壓、低血糖、胎兒生長受限、血栓栓塞事件等[11]。因此，在手術過程中應盡量保持患者身體向左側傾斜，以保證充分的水合作用；術后應當給予充分的鎮痛和適當的肝素抗凝治療。手術的最佳時機是妊娠中期，因為隨著妊娠進展，子宮體積越來越大，手術空間受到妊娠后期增大的子宮的影響會越來越小。腹腔鏡微創手術通常是安全的，注意腹腔內壓力應保持在12 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以內，手術時間一般不應超過90 min；穿刺器穿入腹腔時應在腹腔鏡監視下進行，避免盲穿造成子宮和胎兒受損；腔鏡穿刺孔的位置可根據胎齡進行具體選擇[12]。

2.2放療 以往認為放療可能使胎兒暴露在較大劑量的電離輻射下，對胎兒器官發育造成不良影響，甚至導致胎兒畸形和胎死宮內，因此在妊娠期間嚴禁實施放療。但最近的研究顯示，在符合某些適應證的條件下，放療是妊娠期間一種可行的治療方式，但僅限于妊娠早期和中期，放射區域主要局限于膈上區[13]。在婦科惡性腫瘤中，放療是治療晚期宮頸癌的主要方法，但盆腔或腔內照射的原則顯然與妊娠合并子宮內膜癌和外陰癌這兩種孕期罕見惡性腫瘤的治療原則相悖，后兩者主要是采用保守治療和繼續妊娠的治療方式，放療僅作為輔助性治療手段，有時可以在妊娠期間偶爾使用。

在妊娠第1～3周胚胎植入前，通常認為電離輻射對于胚胎的影響是“全或無效應”，即在此期間的放療將導致流產或無不良影響。在器官發育最重要的第4～8周，胚胎對放療的敏感性最高，此時使用放療可引起嚴重的疾病和畸形，包括小頭畸形、小眼畸形以及脊柱畸形等[14]。在妊娠第9～15周，放療可導致嚴重的智力發育遲緩，據估計胎兒出生后智商分數的降低幅度可高達25%/1 Gy[15]。妊娠晚期(妊娠28～40周)放療有發生繼發性惡性腫瘤的風險，包括白血病和智力發育障礙[15]。

2.3化療

2.3.1妊娠期間的用藥 妊娠期間實施化療目前仍存在一定爭議，對孕婦病情有益但也存在潛在的風險，另外，妊娠過程還存在一些影響藥動學的生理性變化。在妊娠期間，母體的心排血量、血漿容量和全身體液量均顯著增加，腎臟清除率升高而胃腸動力學減弱都可能影響血漿中的藥物濃度。羊水作為母胎之間的一種媒介，羊水中的藥物成分可能會延長化療藥物對胎兒的影響。藥物成分主要采用易化擴散、主動運輸以及胞飲、胞吐通過胎盤。決定藥物透過胎盤的主要因素是藥物分子的大小、濃度梯度、脂溶性以及與轉運蛋白的結合能力[1]。以狒狒為實驗對象的研究中，有約57%的動物發生卡鉑穿透胎盤，順鉑的穿透率為31%～65%，而紫杉醇和多西他賽的穿透率分別為1.5%和<0.1%[16]。

在妊娠早期實施化療一般會導致嚴重的畸形，發生風險較非治療孕婦增加10%～20%，具體風險與藥物劑量和治療孕周有關[17]。孕4～8周是器官發育的關鍵時期，此時最危險的器官和系統是眼、生殖器、造血系統以及中樞神經系統[17]。在妊娠早期，一些化療藥物是相對安全的，包括烷化劑(卡鉑、順鉑和環磷酰胺等)、紫杉類以及蒽環類(表柔比星和多柔比星等)。由于卡鉑的安全用藥范圍較大，其使用風險可能更低[18]。在妊娠中期和晚期，化療對母胎的主要影響是早產、胎兒生長受限、智力發育低下以及中性粒細胞減少[17]。

使用單克隆抗體可導致一些不良反應，如曲妥珠單抗可導致羊水過少，長期使用利妥昔單抗會加重中性粒細胞減少癥或導致血管發育中斷，因此目前不推薦在孕期使用免疫藥物[19]。有研究認為孕早期胎盤通透率低，使用曲妥珠單抗不會對胎兒產生危害，但具體的用藥風險還需進一步研究[20]。

2.3.2化療對胎兒生長發育的影響 關于胎兒長期暴露于化療藥物下的相關資料較少，現有的隨訪資料未發現子代中有重大神經功能缺陷或心理學改變。化療對胎兒腦發育的影響是妊娠期化療的主要關注點。一項平均隨訪時間為22.3個月的研究認為，胎兒期接受化療后，兒童的智力和運動發育與對照人群相似，影響發育的主要因素是化療導致的早產，且每早產1個月智商評分降低11.6分，但聽力和超聲心動圖的評估結果均在正常范圍內[21]。也有研究認為，在胎兒期接受化療的兒童與未接受化療者行為發育的評價結果相似，但年齡較大的兒童發生內在性行為問題如焦慮、抑郁等的風險顯著高于年幼兒童，這可能與年齡較大兒童對母親病情了解更多有關[22]。

2.3.3妊娠期化療的原則 妊娠期化療應嚴格遵循一些原則：孕早期應避免化療；孕晚期實施化療應嚴密監測胎兒情況，常規進行超聲評價和胎兒監護，評估胎兒生長狀況，并結合大腦中動脈收縮期血流峰值檢測胎兒是否貧血[23]。考慮到化療藥物對新生兒骨髓的抑制，建議在最后一次化療周期后3周進行分娩。由于妊娠最后幾周分娩的可能性增加，應在妊娠34周前進行化療。治療期間母乳喂養也是禁忌的，最后一個化療周期結束后3周且無后續治療計劃方可哺乳，以充分減少藥物被嬰兒吸收的機會。化療藥物分泌進入乳汁的可能性決定其對胎兒的影響程度。

2.3.4妊娠期化療的不良反應及治療對策 孕婦行化療后的不良反應較少，處理同非妊娠患者。止吐可使用昂丹司瓊或甲氧氯普胺，使用阿瑞吡坦的數據有限[24]。使用糖皮質激素應選擇由胎盤代謝的潑尼松龍，效果優于地塞米松，因為糖皮質激素可以透過胎盤，引起若干胎兒的變化。孕期使用促紅細胞成素的分子量為30 400，其不能通過胎盤屏障，對于胎兒相對安全[25]。鎮痛可選用對乙酰氨基酚，每日用量不超過4 g，整個妊娠期間均可使用；妊娠的第12～32周可以使用非甾體抗炎藥或曲馬多。

3 妊娠合并宮頸癌的臨床管理

隨著婦科檢查、陰道鏡檢查以及宮頸癌篩查(液基細胞學和宮頸人乳頭狀病毒分型)的普及，絕大部分宮頸癌患者能在妊娠早期被確診。妊娠期宮頸會發生一些生理性變化，包括血管形成增加、基質水腫、腺細胞增生，增加了診斷的困難；移行帶外移有助于更好地描述陰道鏡檢查結果。宮頸病變在孕期進展為高級別病變的情況較少見，若宮頸癌篩查出現異常需要到專門的婦科治療中心就診；若懷疑有微小浸潤，應對移行帶進行環切，手術的最佳時機是妊娠的第12～20周[26]。

影響宮頸浸潤性癌預后最重要的因素包括腫瘤大小和淋巴結是否受累。妊娠期的宮頸病變需要聯合宮頸切除術進行分期，確定分期后采用經腹或腹腔鏡手術完成淋巴結清掃術。臨床研究發現，在妊娠22周左右，淋巴結數量顯著減少，因此不建議在妊娠22～25周時行淋巴結清掃術[27]。

3.1無生育要求的治療 在疾病晚期或患者選擇不繼續保胎時，可實施對胎兒無保護的治療方案。有手術指征的情況，可行宮頸切除、全子宮切除術或根治性子宮切除，有放療指征時可以放療，目前關于放療前是否行第1次子宮切除術還存在較大爭議。若在放療前為減輕產科并發癥已終止妊娠，也無需重新計算輻射區域[28]。放療本身就可以在1個月內引起自然流產[1,28]。

3.2有生育要求的治療 宮頸錐切活檢可用于無淋巴、血管組織侵犯的ⅠA1期宮頸癌；對于病灶直徑<2 cm 的ⅠA2和ⅠB1期腫瘤，應先行淋巴結清除術。根據妊娠期淋巴結清掃分期手術的可能性，選擇適當治療方案的最好辦法就是將妊娠分為妊娠22周前和妊娠22周后兩個階段。許多關于非妊娠婦女的研究表明，宮頸癌ⅠB1期腫瘤病灶直徑<2 cm 以及盆腔淋巴結陰性的患者，宮旁受累的風險極小[1]。在這種情況下，子宮旁切除術可以忽略，單純宮頸切除術已足夠。已有研究報道了妊娠期間采用單純宮頸切除術的可行性和較低的并發癥發生率[29]。此類患者若選擇經腹腔、陰道以及腹腔鏡根治性宮頸切除術可能會導致較高的產科和手術并發癥發生率，因此在妊娠期間不宜使用[30]。

對于妊娠22周前，病灶直徑>2 cm的ⅠB1期宮頸癌，可選擇盆腔淋巴結清掃并分期手術，而后行化療或隨訪，腫瘤預后良好[28]。另一種選擇則是在新輔助化療后行腫瘤分期手術，在腫瘤分期降低后行宮頸切除術，治療效果也較好[30]。妊娠22周后不宜行淋巴結清掃術，可采用新輔助化療或僅進行隨訪觀察。

對于ⅠB2期及更晚分期的宮頸癌，分期淋巴結清掃術的作用存在爭議，若需保胎則唯一的手段是新輔助化療，目前該方法仍處于發展的早期階段，但應用前景良好[30]。最常用的新輔助化療方案是鉑類聯合其他化合物如紫杉醇、長春新堿、5-氟尿嘧啶、環磷酰胺或博來霉素等，通常用藥后間隔3周再進行下一周期治療。目前建議的妊娠期合并宮頸癌的治療方案是順鉑(75 mg/m2)+紫杉醇(175 mg/m2)[1]。也有研究采用了一些特異性療法，如鱗癌使用順鉑(75 mg/m2)+異環磷酰胺(2 g/m2)，腺癌則使用順鉑(75 mg/m2)+阿霉素(35mg/m2)[22]。關于妊娠期間使用異環磷酰胺尚存在爭議，但有研究發現，使用高劑量的異環磷酰胺化療未對胎兒產生負面影響[31]。對于>ⅡA期的宮頸癌，選擇繼續妊娠同時行新輔助化療可能會影響母體的預后。

3.3分娩方式選擇 宮頸錐切后活檢提示切緣無病灶的患者可行自然分娩，其他原位癌患者應行剖宮產手術。有報道顯示，會陰側切口和剖宮產術后瘢痕處均可出現腫瘤轉移灶，剖宮產術后可直接行全子宮或根治性子宮切除術[32]。通常為了與腫瘤組織保持安全距離，術中應選擇縱行、長度適宜的切口[30,32]。

4 妊娠合并卵巢惡性腫瘤

卵巢惡性腫瘤是妊娠期間第2位常見的婦科惡性腫瘤。對于定期產檢的女性，孕期會多次行婦科查體和常規超聲檢查，對于卵巢的異常往往能在早期發現。妊娠期卵巢腫瘤的發生率為0.19%，其中0.93%屬于惡性，1.2%為交界性腫瘤；在惡性腫瘤中，上皮型占50.6%，非上皮型占49.4%；這些卵巢惡性腫瘤中，83.9%為Ⅰ期，8.1%為ⅢC期[1]。如果腫瘤未對分娩過程產生影響，患者自然分娩的可能性很大。接受新輔助化療的患者不需等待剖宮產術后切口愈合即可行下一周期的化療。

4.1交界性腫瘤及非上皮性腫瘤 妊娠合并卵巢交界性腫瘤的預后良好，通常在妊娠期間可行手術治療。標準的術式為單側附件切除術和大網膜切除術，對于黏液性腫瘤應同時切除闌尾。無論術式如何，幾乎都能達到繼續妊娠的目的[17]。

卵巢非上皮性腫瘤包括惡性生殖細胞瘤和性索間質腫瘤，其典型特征是局部生長，體積可迅速增大，有破裂危險，對化療藥物敏感，預后良好[33]。有分析顯示：年齡≤20歲、腫瘤直徑>2 cm以及晚期(Ⅱ～Ⅳ期)是導致預后不良的主要因素[17]。研究發現，Ⅰ期非上皮性腫瘤孕婦的5年生存率與非孕人群相似，可達100%(17/17)；Ⅱ～Ⅳ期5年生存率僅為28%(9/32)，顯著低于非妊娠婦女的80%(38/48)，表明妊娠對卵巢非上皮性腫瘤的預后可能存在負面影響；20%(10/49)的患者發生嚴重的妊娠并發癥，包括腫瘤破裂、孕產婦死亡或胎兒死亡，且胎兒生長受限的發生風險增加，可能與腫瘤快速生長并影響了胎盤血流灌注有關[34]。妊娠合并性索間質腫瘤的孕婦還可能發生腹腔積血、嚴重高血壓等并發癥[34]。

妊娠合并卵巢非上皮腫瘤的手術方式與非妊娠患者相似，無論術式如何，幾乎在所有情況下均可行保留妊娠的治療，但術中是否同時行淋巴結清掃目前仍存在爭議。標準的化療應使用順鉑與長春堿或紫杉醇與卡鉑聯合用藥，而后者是目前推薦的藥物組合[30]。

4.2侵襲性上皮腫瘤 妊娠期間確診為卵巢侵襲性上皮腫瘤的病例數量有限，目前的評估性研究較少。針對卵巢ⅠA期的上皮性腫瘤，標準手術流程為附件切除術加闌尾切除術，同時行腹膜活組織檢查加盆腔和主動脈旁淋巴結切除術。手術分期的時限與宮頸癌相似，也應在妊娠22周前進行。對于ⅠB～C 期的卵巢上皮腫瘤，可保留子宮，但在妊娠期間需要輔助化療。此外，若產前采用不完全的初次手術，產后需要再次分期手術；若晚期腫瘤無法進行充分和完全的手術切除，患者應在產后接受新輔助化療和二次手術治療。若需在妊娠期進行卵巢切除手術，應選擇在妊娠第14周后，此時胎盤已取代了卵巢成為妊娠激素的主要來源，即使行雙側附件切除術，也不會因激素水平降低而對胎兒造成影響[35]。若在孕早期已有緊急手術指征，可以術后使用外源性孕激素替代，但急診手術較擇期手術發生并發癥的風險更高。對于懷疑有卵巢惡性腫瘤者，應在孕中期采取積極的治療方法。

紫杉醇和鉑類衍生物，特別是卡鉑用于卵巢上皮腫瘤的安全性較好，可作為非妊娠婦女和妊娠中晚期婦女的化療方案。貝伐珠單抗在妊娠期間的安全性信息不足，因此在妊娠期尚不推薦使用[30]。

5 其他婦科惡性腫瘤

妊娠期子宮內膜癌和子宮內膜肉瘤的報道較少，主要是在自然流產或選擇性流產、產后刮宮術中被確診。妊娠期發現的子宮內膜癌不需要立即治療，妊娠期間由于孕酮升高，子宮內膜癌進一步惡化的可能極小。若確診內膜癌后立即發現妊娠，建議盡早終止妊娠[1]。

外陰癌也是妊娠期間罕見的婦科腫瘤，且報道有限。目前的文獻提示，妊娠合并外陰癌患者的平均年齡為31歲，且大部分為Ⅰ期，主要為鱗狀細胞癌。根治性外陰切除術是妊娠期間外陰癌的有效治療方法，同時可行腹股溝淋巴結清掃術進行腫瘤分期。大部分患者可經陰道分娩，但通常因會陰切口愈合慢、并發癥多而建議避免順產[36]。

6 小 結

妊娠合并婦科惡性腫瘤的診治事關母體和胎兒兩個生命體，每個病例都應由一個跨學科協作的專門團隊進行綜合評估并制定治療方案，患者本人、配偶和家庭成員均應參與診治的決策過程。近年來關于妊娠合并惡性腫瘤的研究項目、可供參考的病例和有益的方案與日俱增，保留生育功能的手術和治療策略越來越多，妊娠期間化療藥物的安全應用和處理的經驗逐漸增長，這些將為未來妊娠合并婦科惡性腫瘤的臨床管理和診治提供更加積極、有效的理論基礎和臨床經驗。