老年膀胱過度活動癥病人的治療策略:2017版加拿大指南解讀

膀胱過度活動癥(overactive bladder,OAB)由尿急、急迫性尿失禁(urgency urinary incontinence,UUI)、尿頻、夜尿四個密切相關的癥狀組成。2017年5月，加拿大泌尿學協會(Canadian Urological Association,CUA)制定了新版OAB指南,而國內最新OAB指南由中華醫學會泌尿外科學分會于2014年6月制定,在這將近三年的時間里,OAB的流行病學、診斷和治療有了較大的更新。目前國內對老年OAB病人的管理尚無統一認識,此次CUA版指南對老年OAB病人進行了專門的闡述。現將2017年CUA成人OAB指南進行整理,以期國內醫師更好地了解老年病人OAB的治療策略。

1 定義

根據國際尿控協會(International Continence Society,ICS)的定義,OAB包括伴或不伴UUI的尿急。常伴有尿頻和夜尿,無尿路感染(urinary tract infection,UTI)或其他明顯病理改變[1-2]。OAB在尿動力學上可表現為逼尿肌過度活動(detrusor overactivity,DO),也可為其他形式的尿道-膀胱功能障礙。ICS將尿頻定義為病人主訴在白天過于頻繁排尿[1-2]。ICS對夜尿癥的定義是每晚在睡眠之前和之后一次或多次的排尿活動。急迫感是病人主訴突然發生的迫不及待的強烈排尿感。UUI是急迫感發生時或緊隨其后的尿液的自動流出。然而這些標準定義在某些地方是有爭議的。例如:尿頻通常是指每24 h排尿次數≥8次,也有許多專家認為每夜發生1次夜尿可能是正常的[2]。因此,兩次或更多次的夜尿可能是病人的顯著癥狀,同時也是困擾病人的主要因素。

下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms,LUTS)由儲尿期癥狀、排尿期癥狀和排尿后癥狀組成。下尿路儲尿期癥狀包括OAB癥狀和壓力性尿失禁,排尿期癥狀包括排尿緩慢或者中斷,排尿后癥狀包括滴尿、尿等待和排空困難。

2 OAB的流行病學

盡管OAB的總體患病率在男性和女性之間相似,但OAB癥候群中各種癥狀的發生率存在性別差異[3-4]，這可能與男性和女性下尿路的解剖學和生理學差異有關[4]。大規模人群基礎上的研究表明，OAB患病率在男性中為7%～27%,女性為9%～43%[2,5]。最近,Herschorn等[2]在加拿大人群研究中報告了13.9%的受訪者(13.1%男性,14.7%女性)患有OAB。OAB的患病率隨著年齡的增長而增加。UUI的發病率隨著年齡增長而增加,44歲以后女性從2%上升到19%,男性從0%上升到9%,64歲后男性該發病率則顯著上升。男性沒有UUI的OAB患病率與年齡的相關性比女性更大，從45歲以下的8.5%增加到55歲以后的21.8%,而在女性中,沒有UUI的OAB患病率隨年齡逐漸增加,在44歲后達到最高[2]。國家膀胱過度活動癥評估組織(National Overactive Bladder Evaluation, NOBLE)研究指出，雖然女性OAB伴有UUI和不伴有UUI的患病率相似(9.3%和7.6%),但是男性OAB伴有UUI的患病率(2.6%)遠低于不伴有UUI的患病率(13.4%)[2]。

多數病人有聯合的OAB癥狀,在EPIC的研究中,大約有50%的OAB病人有2種聯合癥狀,大約有三分之一的病人報道有3種OAB的聯合癥狀[2]。一些研究表明,在男性群體中OAB、膀胱出口梗阻(bladder outlet obstruction, BOO)、良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia, BPH)三者為常見合并癥狀[6]。高達50%的男性BOO病人被評估有OAB[2,7]。

3 OAB對病人的心理、社會活動和生活質量的影響及評估方法

通常,有尿失禁癥狀的病人(OAB-wet)和不具有尿失禁癥狀的病人(OAB-dry)的生活質量(quality of life,QOL)與幸福感存在著差異。從完成日常活動到性滿足,有大量的專門的量表可用于評估QOL的各個方面[8]。QOL評估應包括病人對OAB癥狀的自我評估以及對OAB影響領域的自我評估,再次評估應在干預后進行[9]。通過這種方式,OAB和任何由此產生的尿失禁對日常生活、社交和性活動的影響可以被全面量化。OAB伴或不伴尿失禁(urinary incontinence,UI)影響的領域包括日常生活、娛樂生活、心理問題、孤立、性欲和工作效率六個方面[2]。

在OAB或UI對病人生活質量造成嚴重影響的背景下,加拿大和國際準則確定了可評估OAB/UI癥狀的類型、嚴重程度和影響的問卷,每個問卷覆蓋領域各不相同。見表1。

表1 涉及OAB的生活質量問卷覆蓋域

注:ICIQ: 尿失禁模塊化問卷國際參考;I-QOL:失禁生活質量問卷;KHQ:King’s健康問卷;FSFI:女性性功能指數;PFIQ:盆底功能影響問卷;PISQ:盆腔器官脫垂/尿失禁性問卷;SF-36:簡式(36)健康調查;OAB-q:膀胱活動過度問卷;UIQ-7:尿液影響問卷;CES-D:流行病學研究中心抑郁量表; MOS sleep:醫學結果研究睡眠量表;IIQ: 尿失禁影響問卷

4 老年人特別考慮

患有LUTS和UI癥狀的老年人的數量將隨著人均壽命的增高而增加,這對于發達國家和發展中國家來說都是一致的。UI成為了一個影響著全球約4億人生活的問題。UUI和OAB是老年人出現UI最常見的根本原因[2]。OAB也可能是老年人身體虛弱的一個標志;美國養老院居民的病例對照研究發現，有UI或OAB的居民表現出認知功能障礙、行動障礙的比例和合并癥的數量要高于無UI或OAB的居民[10]。

在老年人群中，UI和LUTS通常被認為是良性的,而這些癥狀往往被低估和忽視[2,11]。最近的一項研究發現，老年人群對待正常老齡化的態度、老年病人自我照顧和對疾病的應對能力、對醫護的治療方案了解不夠充分以及與護理提供者的關系是導致老年人無法尋求幫助或拖延求醫的原因[12]。

雖然關于UI對社區居住成年人的心理影響有大量研究,但關于UI對老年人心理健康和生活質量的影響卻很少被研究[2]。具體來說,OAB對伴有顯著合并癥的老年人的影響一直是系統研究中較少關注的主題。對奧地利平均年齡為75歲的252例男性和女性進行的一項研究得出結論,單純UUI或混合性(急迫性合并壓力性)UI與單純性壓力性UI(35%對20%)相比,生活質量評估結果為中到重度損害,類似于成年人群研究結果。但是,由單純UUI或混合性UI導致的實際的生活質量損害程度多數是中等的:只有6.5%的男性和15%的女性經歷了由單純UUI或混合性UI引起的中到重度的生活質量損害[13]。養老機構照顧的居民往往被排除在研究之外,因為這部分老年人有明顯的身體或認知障礙。相關研究發現UI與中度認知功能障礙居民較差的生活質量存在顯著的統計學聯系。此外,新的或惡化的UI在預測較差生活質量中僅次于認知功能下降[2]。

社交隔離往往是UI的后果,UI與社交活動的限制之間存在著充分的聯系[2]。雖然很少有公開的證據顯示OAB對病人生活質量造成的具體影響,但是社會隔離,特別是孤獨,對于老年人的健康特別重要,它已經牽涉到智力的下降,并且是癡呆臨床診斷的一個參考要素[14]。抑郁癥和OAB之間的關系已經被許多研究者報道[2]。一項對153例70歲以上的日本人進行的橫斷面研究顯示,抑郁癥狀病人的OAB風險顯著增高,優勢比為2.37(95%CI:1.60～3.52)[15]。然而,沒有專門針對患有多種疾病或身體虛弱的老年病人的研究,原因是研究者認為這些由OAB造成的不良影響是“老年病”的正常表現。

雖然OAB不會危及生命,但其對生活質量的影響在決定治療病人方面起著重要作用。OAB對日常活動、心理健康、性功能和婚姻滿意度的負面影響已經被許多研究所強調。通常,UI病人和沒有UI的病人相比,生活質量和健康程度之間有明顯的區別,有UI的人群生活質量較差。OAB對身體虛弱或身患多種疾病的老年人心理、社會的影響證據相當有限。

5 診斷

OAB病人需要被全面評估。學界普遍認為,病史應該是評估OAB病人的第一步,臨床檢查也應該是OAB病人評估的一部分。病人自填式問卷是評估影響病人生活癥狀的方法,也是進一步評估癥狀對病人生活質量影響最適合的方法[16-17]。使用排尿日記記錄排尿頻率和飲水習慣,建議持續記錄3～7 d的排尿日記。 由于有癥狀的UTI病人患病期間可能出現OAB癥狀,因此在所有疑似OAB病人的初步評估中應包括尿液分析。然而殘余尿量(post-voiding residual, PVA)評估、膀胱/腎超聲、膀胱鏡檢查、CT/磁共振(MRI)和尿動力學研究(urodynamic study, UDS)應在充分的病史和體格檢查后再進行,例如出現癥狀與體格檢查結果無關,或先前治療失敗后,診斷仍然不確定時采用。目前不推薦作為病情簡單的OAB病人的初步評估[2]。

6 治療

一線治療方法包括行為治療、改變生活方式和病人教育。行為治療包括膀胱訓練(bladder training, BT)和盆底肌肉療法(pelvic floor muscle therapy, PFMT);生活方式的改變包括控制液體和咖啡因攝入量、飲食管理和減輕體質量;病人教育包括指導病人控制體質量、管理液體攝入量、調整飲食、規律性排便、戒煙、計時性排尿和病人主動抑制急迫性排尿沖動。二線治療包括抗毒蕈堿藥物(antimuscarinic agents, AM)和β3腎上腺素受體激動劑。三線治療包括A型肉毒桿菌毒素注射,外周脛神經刺激(peripheral tibial nerve stimulation, PTNS)和骶神經調節(sacral neuromodulation, SNM)。對一、二、三線治療有禁忌證的病人,包括對藥物不耐受、過敏,嚴重衰弱、無法行動、認知缺陷或預期的認知能力下降,可以嘗試留置導尿管或間歇性導管插入術。只在非常罕見的情況下才選擇手術作為治療手段,手術方式包括擴大膀胱成形術或尿流改道[2]。

6.1 二線治療對體弱老年OAB病人的影響 年齡相關的藥代動力學變化見表2,包括藥物吸收、分布、代謝和清除的改變以及它們對UI藥物的潛在影響。在老年體弱病人中存在大量潛在影響藥物清除效率的因素,同時,既往服用的藥物或者現在合并使用的藥物也會影響已觀察到的藥物療效。

6.1.1 低劑量藥劑的可用性:在UI藥物研究中,目前缺乏關于體弱老年人的最小有效藥物劑量的臨床研究報道。年齡相關的藥理學臨床研究表明,在體弱的老年人中應用一些低于標準劑量的UI藥物,仍然可能有效且能減少不良反應[2]。

6.1.2 多重用藥:在2010～2011年,大約有15.1%的老年人面臨潛在的重大藥物相互作用風險,而2005～2006年估計為8.4%(P<0.001)[18]。隨著藥物數量的增加,藥物不良反應和藥物相互作用的可能性呈指數增長。在所有體弱老年人的UI管理中應考慮改變現有的藥物方案。

6.1.3 藥物不良反應:年齡較大的人因為年齡、毒蕈堿受體的數量及分布、血腦屏障轉運和藥物代謝等因素,導致應用AM時發生不良反應的風險較高[2]。在體弱的老年人中,他們可能導致嚴重的疾病,如鎮靜、不耐熱、譫妄和摔倒。此外,口腔干燥癥在老年人中也很常見[19]。一般來說,老年人、女性和服用多種藥物的人報告上述癥狀的可能性更高。此外，AM容易導致年老體弱的人視力下降[2]。但還沒有足夠的證據支持這一說法。

6.1.4 抗膽堿能藥物和認知障礙:有許多報道將抗膽堿能藥物與認知障礙、癡呆診斷率的增加以及可能的死亡率增加聯系起來[20-22]。Gray等[20]研究發現,在接受奧昔布寧(具有較弱的抗膽堿能作用)治療超過10年,奧昔布寧累積用藥量最高的病人中，抗膽堿能藥物的使用與認知功能障礙存在顯著的相關性。

表2 特定年齡相關的藥代動力學變化及其對UI藥物的潛在影響

在應用抗膽堿能藥物的人群中，該藥對認知功能的影響可能被低估了,因為這部分病人既沒有被詢問，也沒有病人主動報告藥物對其認知功能方面的影響,或者這部分人群認知功能的影響被誤認為是與年齡有關的疾病和老化[2,23]。預先存在認知功能障礙的人使用抗膽堿能藥物治療時可能有較高的認知功能障礙風險,不過也有一些數據表明,那些已確定的癡呆癥病人在使用抗膽堿能藥物治療后可能不會出現認知能力下降[24]。

6.1.5 藥物相互作用:體弱的老年人通常身患多種疾病,需要服用更多的藥物,所以藥物相互作用更為常見。能夠與奧昔布寧、索利那新、達非那新和托特羅定發生相互作用的藥物包括肝藥酶CYP3A4抑制劑(唑類抗真菌劑、大環內酯類抗生素、環孢菌素和長春堿)。臨床中曾報道有1例老年病人托特羅定和華法林相互作用的情況,這在健康志愿者中尚未見到[2]。還應考慮自然療法/草藥制劑的潛在相互作用,特別是在這些藥物經常使用的地區。為服用膽堿酯酶抑制劑的身患膀胱疾病的癡呆癥病人,開具AM藥物的證據是低到中等質量的。

6.1.6 可能不適合老年人的藥物:2015年推出了修訂后的比爾斯標準[25]。該標準指明患有某種疾病或某種綜合征的老年人群應避免使用、需要降低劑量、慎用或仔細監測的藥物。最近,已經公布了老年LUTS病人的用藥選擇標準(fit for the aged,FORTA)[26]。

6.2 體弱老年OAB病人存在的特殊問題 在UI治療研究中,無論是在行為學、藥理學還是手術方面,虛弱的老年男性代表不足。 體弱女性的治療研究結果不能直接推斷男性的結果,原因如下。

6.2.1 合并癥的差異:身體虛弱的老年婦女功能障礙、合并慢性病和老年病綜合征的發生率更高,這可能意味著體弱的男性更有可能對行為干預產生反應[2]。

6.2.2 良性前列腺疾病:組織學BPH,良性前列腺增大(benign prostatic enlargement,BPE)和BOO的患病率隨著年齡增大而增加,并與LUTS、UI和DO有關。 在老年人的UDS中,29%的男性有BOO,59%的男性DO是UI的主要原因。 而女性為4%有BOO和61%有DO[2]。

6.2.3 設備使用方面的差異:美國全國性的成人調查顯示,老年男性使用護墊的可能性(15%)僅為老年女性(45%)的三分之一[2]。在荷蘭家庭診所就診的病人調查中,UI老年人使用護墊的性別差異甚至更高,5例女性中有4例使用護墊,而9例男性中只有1例使用護墊[27]。在長期護理環境和社區中,男性也更有可能成為留置導尿管的使用者[28]。

6.2.4 醫學治療的差異:UI和其他條件對直立性低血壓和跌倒風險的交互作用值得注意。在德國注冊的3414例帕金森病病人中,UI病人(716例,占21%)中有直立性低血壓的男性病人有14%,女性病人只有9%[2]。

7 問題與展望

在發達國家和發展中國家,人口老齡化已經成為世界人口大趨勢。眾所周知,OAB癥狀隨著年齡增長而變得越來越普遍。此外,老年人獲得循證護理的可能性較小,并且比年輕人更不愿意尋求援助,因此OAB常常未被診斷,未經治療。由于老年人體弱的特質和老年人合并多種慢性病,OAB在體弱老年人身上的臨床表現和對其的管理是復雜的。泌尿系統癥狀,尤其是UI,與跌倒、骨折和住院風險增加顯著相關。目前可用的治療OAB的藥物通常耐受性較差,導致病人經常停藥。此外,臨床研究缺乏與體弱老人有關的證據,因為臨床試驗很少包括這一人群。未來的臨床試驗和研究應該重點關注這組病人,以改善其預后和健康相關的QOL。治療方式必須定制和個性化,并應與其他醫療保健提供者協調[2]。

近三年來,國內越來越多的專家投入到OAB的研究中。史本康[29]系統地介紹了OAB的流行病學、病因、發病機制、診斷和治療方法。種鐵等[30]認為米拉貝隆治療OAB的臨床療效佳、不良反應少,但是缺少與新一代抗膽堿能藥物的比較研究。張秀琳[31]認為膀胱內肉毒桿菌毒素注射適用于兒童和年老體弱者,但其不良反應仍需重視。外周神經刺激技術操作簡便易學、療效可靠,但其長期療效和安全性仍有待觀察[32-33]。當前中醫藥治療OAB主要體現在中藥治療、針灸治療、針藥聯合治療、中西藥聯合治療、中藥聯合其他方法這五個方面,很大程度上補充了現有西醫治療方法的不足。周樂等[34]對中藥治療OAB隨機對照試驗進行Meta分析,得出中藥(或聯合西藥)治療OAB有一定效果且不良反應較少。但該研究納入文獻質量不高,其臨床療效和安全性仍需高質量的循證證據支持。王楊[35]通過對小鼠進行膀胱內壓測定以及次髎淺刺和次髎旁部位針刺對照的方法,明確電針深刺次髎穴可以抑制OAB,且對膀胱活動的抑制具有特異效應。相比于西醫西藥治療OAB，老年病人對中醫藥療法更加耐受,不良反應更少。但由于中醫藥治療OAB的機制尚不明確,未來需要在病人納入、結局測量指標等方面進行標準化認定,以期為中醫藥治療OAB提供高水平的循證醫學證據。