肥胖在胰腺疾病中的臨床研究進展

張 敏，姚光懷，童智慧，丁巖冰※

(1.揚州大學附屬醫院消化內科，江蘇 揚州 225000；2.南京大學附屬金陵醫院普通外科 SICU，南京 210000)

目前肥胖已成為全球性的健康危機[1]，根據2015年的數據顯示，預計全球有60 370萬成年人患有肥胖[2]。世界衛生組織將肥胖定義為由于脂肪組織的脂質異常或過度積累而損害健康的病理狀態[3]。成人的肥胖是通過幾個參數來量化的，其中最常見的是體質指數(body mass index，BMI)，以每平方米的千克體重進行測量。其他人體測量參數包括腰圍或腰臀比。通常BMI單獨使用或BMI與腰圍相結合，以確定肥胖的其中一種，即腹部肥胖[4]。脂肪組織的不成比例增加可導致疾病的風險增加，并且肥胖被認為是一種慢性的低度炎癥，嚴重危害人類的健康，常伴有或加重糖尿病、高血壓及心腦血管疾病等，且肥胖程度和它所導致的各種疾病的危險程度及病死率成正比。研究表明，在肥胖患者中具有巨噬細胞和其他細胞的浸潤，這種炎癥過程是由脂肪細胞、巨噬細胞和脂肪細胞中的其他細胞脂肪細胞因子驅動的[5]。

胰腺疾病是發生在胰腺的一大類疾病，常見的疾病包括急性胰腺炎、慢性胰腺炎、胰腺癌、脂肪胰等?；加幸认偌膊∏液喜⒎逝值幕颊咴谂R床中較為常見。目前，人們已認識到肥胖及其相關的共病癥在多種急慢性疾病和危重疾病中起重要作用。對于肥胖與急性胰腺炎、慢性胰腺炎、胰腺癌、脂肪胰等病癥也有相關探討。但目前對于肥胖與胰腺疾病的關系和其相關的作用機制，以及目前較為流行的減重手術的作用仍存在許多問題。現就肥胖在胰腺疾病中的臨床研究及減重手術的作用進行綜述。

1 肥胖與胰腺炎

1.1肥胖與急性胰腺炎 急性胰腺炎的發病率逐年升高，目前認為急性胰腺炎累積發病率的上升與肥胖癥患病率的增加相似[6-7]。公認的急性胰腺炎發病的危險因素包括膽石癥、酒精、高三酰甘油血癥、腫瘤、解剖異常、高鈣血癥、藥物和感染等[8]。急性胰腺炎的病理生理學機制涉及復雜的炎癥反應過程，目前其復雜機制還未完全研究透徹。以往有高BMI與急性胰腺炎復雜病程關系的相關文獻[9]。目前，已有大量文獻研究顯示腹型肥胖作為肥胖的一種類型，是急性胰腺炎的獨立危險因素[7,10]。一項對超過6.8萬名瑞典的成年人進行問卷調查，記錄他們的基線數據，隨后隨訪12年，有424例(0.6%)參與者在隨訪期間發生了首次急性胰腺炎事件[7]。通過多因素分析表明，腰圍升高能增加急性胰腺炎的風險，即腹型肥胖是急性胰腺炎的獨立危險因素。此外，他們的研究也顯示，腰圍與急性胰腺炎的發生風險相關：腰圍每增加10 cm，首次急性胰腺炎的發生風險增加40%[7]；Sawalhi等[10]研究顯示，急性膽源性胰腺炎的初始發病風險也隨腹圍的增加而增加。

肥胖不僅可使急性胰腺炎的發生風險增加，還是急性胰腺炎預后不良的危險因素[11-13]。肥胖不僅會影響急性胰腺炎的預后，也會加重已經發生胰腺局部并發癥患者的病情。在急性胰腺炎發作期間，肥胖患者易發生局部并發癥(即胰腺假性囊腫、壞死或膿腫)、全身性并發癥(膿毒癥、肺和腎衰竭),并且肥胖還增加了急性胰腺炎患者的死亡風險。腹圍增加使局部并發癥風險增加的原因可能與腹膜后、胰周或胰腺內體積增大有關[14]。Rysgaard等[15]對38例已經發生胰腺壞死的患者進行研究，發現與正常體重的患者相比，超重或肥胖患者的住院時間延長。

肥胖對急性胰腺炎的發生及預后均有影響，其機制總結為以下幾點：肥胖是脂肪組織的不成比例的增加，主要以白色脂肪為主；肥胖可導致脂肪因子失衡，從而導致促炎反應，并且可使能量平衡、代謝平衡失調以及多靶器官損害[16]。肥胖所引起的多種病理機制參與急性胰腺炎的發生發展過程。因此，對于有胰腺炎發生風險的高?；颊呋蛞呀洶l生急性胰腺炎的患者，適當的體重控制十分必要。

1.2肥胖與慢性胰腺炎 慢性胰腺炎相對于急性胰腺炎是一種慢性的長期過程，主要以胰腺內外分泌成分的漸進性和不可逆性損害為特征的疾病[17]。它的主要病理組織學特征是胰腺纖維化、腺泡萎縮、慢性炎癥、扭曲和導管的堵塞。在成人慢性胰腺炎中，環境因素(即酒精和煙草)是最顯著的危險因素[18]。一項對346例慢性胰腺炎患者病因的研究發現，酒精因素占40.17%，膽石癥占41.04%，這兩者是成人最常見的慢性胰腺炎的影響因素[19]。

Ammann等[20]進行的研究顯示，與正常對照組相比，肥胖患者發生酒精性慢性胰腺炎的風險是正常對照組的5倍。在兒童中，遺傳風險因素在反復胰腺炎癥和進展為慢性疾病中起重要作用，而對于肥胖則未提及[21]。Uc等[22]進行的大型、多中心和多國慢性胰腺炎的兒童隊列研究顯示，超重或肥胖兒童比正常體重或體重不足的兒童更容易患慢性胰腺炎或外分泌胰腺功能不全。

由于慢性胰腺炎可引起腹痛、梗阻性黃疸、慢性腹瀉、腹脹等，長期的慢性腹瀉引起患者體重降低，而大多數研究為回顧性研究，因此，對于肥胖與慢性胰腺炎的關系所涉及文獻較少，并且缺乏前瞻性的研究?？傊?，對于肥胖與慢性胰腺炎發生的直接聯系，以及肥胖是否能夠加重慢性胰腺炎的進程目前尚無定論，需要更多的研究進行驗證。

2 肥胖與胰腺腫瘤

2.1肥胖與胰腺癌 在世界范圍內，胰腺癌是發病率占第13位的癌癥，并且胰腺癌預后不佳，病死率占惡性腫瘤的第4位[23]。目前對胰腺癌的病因因素尚不明確。肥胖尤其是中心性肥胖可能與胰腺癌發病率較高有關，黃愛和沈薇[24]進行的回顧性分析結果顯示，超重及肥胖均為胰腺癌發生的危險因素；一項國外的研究表明，與BMI<23 kg/m2的患者相比，BMI>30 kg/m2的患者胰腺癌發生風險顯著增加，相對風險為1.12～1.81[25]。

肥胖被認為與許多惡性腫瘤的不良預后相關，如乳腺癌和結腸癌[26-27]。Yuan等[28]對1 986例診斷為胰腺癌的患者進行前瞻性分析，發現在診斷前已有肥胖的胰腺癌患者生存率降低，并且高BMI肥胖患者較BMI正常的患者轉移癌發生率更高。Majumder等[29]進行的一項Meta分析結果顯示，肥胖與西方人群的病死率增加有關(11項研究，調整后的危險比為1.32；95%CI1.22～1.42)；但在亞太人群中，肥胖則對胰腺癌的病死率無顯著影響(2項研究；調整后的危險比為0.98；95%CI0.76～1.27)。而Jiang等[30]對中國國家癌癥中心診斷的1 783例胰腺癌患者進行回顧性分析，高BMI和正常BMI患者的生存分析顯示，BMI的高低對胰腺癌患者的生存率無影響。并且通過對胰腺癌隊列按分期進行分層分析發現，在可切除患者中，高BMI和總生存率無明顯相關性(n=217,P=0.99)；在不可切除的局部晚期患者中，高BMI對總生存率無明顯影響(n=316，P=0.90)；在發生轉移的胰腺癌患者中，高BMI對總生存率無明顯影響(n=1 250，P=0.88)。

綜上所述，肥胖尤其是中心性肥胖能夠增加胰腺癌的發生風險；對于已經發生的胰腺癌患者，肥胖能否增加其不良預后風險目前仍存在爭議。由于種族的不同，在西方國家肥胖可增加胰腺癌的不良預后；而對于亞太的研究則認為，肥胖對胰腺癌的生存預后無明顯影響。因此，目前可以確定的是，控制體重能夠降低胰腺癌的發生風險。

2.2肥胖與胰腺囊性腫瘤 由于影像學技術的日益進步及健康體檢的廣泛普及，胰腺囊性腫瘤的檢出率逐年升高。既往文獻報道，行磁共振成像檢查的患者胰腺囊性腫瘤的檢出率為9.3%～44.7%[31-32]。胰腺囊性腫瘤的分類較多，其中最常見的囊性腫瘤包括漿液性囊腺瘤、黏液性囊腺瘤以及導管內乳頭狀黏液瘤[33]。

Mizuno等[34]對5 296名體檢人群進行磁共振成像檢查(包括磁共振膽胰管造影)，調查其患病率和危險因素。結果顯示，胰腺囊性腫瘤患病率為13.7%，且隨著年齡增長而增加;多因素Logistic回歸分析結果顯示，超重是胰腺囊腫發生的獨立危險因素。胰腺導管內乳頭狀黏液腫瘤因具有惡變傾向，目前廣受關注。一項對274例接受胰腺導管內乳頭狀黏液腫瘤切除術的患者進行分析的結果顯示，在分支靜脈胰腺導管內乳頭狀黏液腫瘤中，BMI<35 kg/m2的患者12%有惡性胰腺導管內乳頭狀黏液腫瘤，然而在重度肥胖患者中則為46%(P=0.01)，表明肥胖與惡性腫瘤的增加有關[35]。

胰島素抵抗與肥胖相關[34]，具體表現為循環中胰島素水平與肥胖的增加呈正相關。胰島素抵抗/高胰島素血癥可能是肥胖引起胰腺囊性腫瘤的原因[36]。既往有研究表明，高胰島素血癥可以促進胰島素樣生長因子1的合成，提高胰島素樣生長因子1的生物利用度，減少胰島素樣生長因子結合蛋白合成，其中包括胰島素樣生長因子結合蛋白1、胰島素樣生長因子結合蛋白2、胰島素樣生長因子結合蛋白3[37]。有研究表明，胰島素樣生長因子1過量可增加胰腺囊性腫瘤的患病率[38]。一項體外實驗顯示，胰島素樣生長因子1通過磷脂酰肌醇-3-激酶激酶途徑刺激細胞生長，而通過提供磷脂酰肌醇-3-激酶激酶抑制劑，有絲分裂作用明顯被阻斷[39]。因此，肥胖是胰腺囊性腫瘤發生的危險因素。

3 肥胖與脂肪胰

脂肪胰首次報道于1933年，主要以胰腺脂肪浸潤或胰腺脂肪變性為主要表現。目前對其病理生理學機制研究尚未完全明確。研究表明脂肪胰的發生可能會加重急性胰腺炎的嚴重程度，導致與胰島素抵抗和2型糖尿病相關的胰腺功能障礙[40]。

胰腺脂肪堆積的機制是腺泡細胞被脂肪細胞替代和脂肪細胞內脂肪堆積引起的脂肪浸潤,脂肪變性的胰腺組織中可測得多種炎性因子水平的變化，Mathur等[41]報道，脂肪胰組織中細胞因子白細胞介素1、腫瘤壞死因子α升高。脂肪胰與脂肪肝有相對應的命名，即“胰腺內脂肪可逆或不可逆地沉積”這一現象，包括后天形成的胰腺脂肪沉積，它的發生多與高脂飲食、肥胖相關，并且在臨床實踐中絕大多數患者屬于這一類型；Shwachman-Diamond綜合征是以脂肪胰腺堆積為主的先天性疾病，其可表現為胰腺腺泡細胞被廣泛的脂肪組織所替代，外分泌功能受損嚴重等表現[40]。

研究者主要將目光集中于第一種類型：后天形成的胰腺脂肪沉積，其發生是否可能與肥胖存在關聯。動物實驗和臨床研究表明，高脂飲食可導致脂肪胰，并且導致β細胞功能受損、胰島素分泌減少、胰島素抵抗和脂肪因子分泌異常[42-44]。Zyromski等[45]采用代謝組學分析、薄層色譜和氣相色譜法等對胖瘦不同的小鼠胰腺脂肪含量檢測發現，在先天性肥胖小鼠胰腺總脂肪、三酰甘油和非酯化脂肪酸含量顯著高于瘦肉型小鼠。Weng等[46]對4 419名受試者進行橫斷面研究，將受試者分為脂肪胰組(n=488)和非脂肪胰組(n=3 930)進行比較發現，脂肪胰的總患病率為11.05%，且肥胖和中心性肥胖是脂肪胰的獨立危險因素。雖然肥胖對脂肪胰的發生產生影響，但具體發生機制目前仍不明確，需進一步研究論證。

4 小 結

肥胖是世界衛生組織公認的全球流行性疾病，其發生率逐年升高，并且肥胖所導致的相關并發癥發生率也在增加。肥胖對多種胰腺疾病(急性胰腺炎、脂肪胰、胰腺囊性腫瘤)的發生發展均產生不良的影響，并涉及多種相關作用機制。對于慢性胰腺炎，由于參考文獻較少，尚不能明確；而對于胰腺癌，目前能夠明確的是肥胖能夠增加胰腺癌發生風險，但對于是否能夠影響胰腺癌的生存預后爭論不一；對于具體的胰腺囊腫類型，因相關研究較少，目前暫不明確。因此，仍需進一步進行研究驗證。同時，應該積極傳播健康體重的相關意識，對于嚴重肥胖的患者，必要時需進行減重治療，但是必須在充分評估后給出患者建議。通過這些方法達到控制體重，從而降低胰腺疾病相關的發病率和病死率的目的。