維持性血液透析患者微炎癥狀態(tài)的治療進(jìn)展

胡美玲，蒙如慶

(1.右江民族醫(yī)學(xué)院研究生院，廣西 百色 533000； 2.河池市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，廣西 河池 547000)

流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)的患病率約為10.8%[1]。隨著人們生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變及人口老齡化，糖尿病、高血壓病等導(dǎo)致終末期腎臟病(end stage renal disease,ESRD)的比例逐年升高，其發(fā)病率在未來(lái)10年將大幅度上升，維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者亦會(huì)越來(lái)越多，這將給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來(lái)，雖然血液透析質(zhì)量不斷提高，各種血液凈化治療新模式發(fā)展迅猛，但MHD患者的并發(fā)癥(微炎癥狀態(tài))仍較常見(jiàn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量與壽命。MHD患者的微炎癥狀態(tài)是以循環(huán)中促炎性細(xì)胞因子釋放為中心的非感染性、慢性、持續(xù)性免疫炎癥反應(yīng)，是MHD患者眾多慢性并發(fā)癥的基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，微炎癥狀態(tài)在ESRD開(kāi)始透析前就已經(jīng)存在，其與MHD患者臨床不良結(jié)局(全因病死率、心血管事件、蛋白質(zhì)能量消耗障礙、認(rèn)知功能障礙、貧血、腎性骨病等)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[2-4]，是導(dǎo)致MHD患者生存質(zhì)量下降、住院率及病死率升高的重要原因之一。可見(jiàn)，改善MHD患者的微炎癥狀態(tài)是提高其生存質(zhì)量及延長(zhǎng)壽命的重要研究方向?，F(xiàn)就MHD患者微炎癥狀態(tài)的治療進(jìn)展予以綜述。

1 微炎癥狀態(tài)概述

微炎癥狀態(tài)是指以單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活為中心的輕微、緩慢、持續(xù)性免疫炎癥反應(yīng)，其由非病原微生物感染引起，以循環(huán)中白細(xì)胞介素(interleukin,IL)1、IL-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、血清淀粉樣蛋白A、纖維蛋白原、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)等促炎細(xì)胞因子水平輕度升高為主要表現(xiàn)。微炎癥狀態(tài)是ESRD患者較為普遍存在的病理狀態(tài)，隨著患者腎臟功能下降其發(fā)病率逐漸升高，且在MHD患者中微炎癥狀態(tài)更為明顯[5]。目前，MHD患者微炎癥狀態(tài)的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，其相關(guān)機(jī)制可能與多種因素引起的體內(nèi)免疫失調(diào)及炎癥激活有關(guān)：①ESRD患者腎小球?yàn)V過(guò)功能下降，細(xì)胞因子清除能力降低，但此時(shí)體內(nèi)炎性因子產(chǎn)生增加，故導(dǎo)致循環(huán)中炎性因子水平升高；②遺傳因素、生活方式及飲食習(xí)慣等表觀遺傳學(xué)改變和體內(nèi)尿毒癥毒素蓄積可進(jìn)一步激活體內(nèi)的炎癥反應(yīng)；③MHD患者的深靜脈透析導(dǎo)管、動(dòng)靜脈瘺、移植物等導(dǎo)致的感染及血栓事件均在體內(nèi)提供了額外的炎癥刺激，且血液透析本身亦可引起促炎細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，從而加重全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展[6]；④MHD患者尿毒癥毒素代謝及飲食習(xí)慣的改變可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)和黏膜屏障功能障礙，引起體內(nèi)腸道細(xì)菌及尿毒癥毒素的轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步促進(jìn)全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

2 微炎癥狀態(tài)的治療

2.1藥物治療

2.1.1他汀類藥物 心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)是MHD患者的主要死亡原因，具有發(fā)病早、患病率高、病死率高的特點(diǎn)。其中，傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素只能部分解釋這一人群中過(guò)早的心血管負(fù)擔(dān)，而非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素(持續(xù)的微炎癥狀態(tài))不僅可直接參與MHD患者的動(dòng)脈粥樣硬化形成，還具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附、平滑肌細(xì)胞遷移和增殖的作用。他汀類藥物對(duì)腎臟的保護(hù)作用不僅體現(xiàn)在降脂效應(yīng)上，還可通過(guò)改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、減輕炎癥反應(yīng)、減少氧化應(yīng)激、抑制血小板聚集、減輕足細(xì)胞損傷等發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。Abe等[7]發(fā)現(xiàn)，匹伐他汀和瑞舒伐他汀可顯著降低CKD患者的CRP水平。徐芳等[8]給予MHD患者羅伐他汀治療3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，治療組的CRP、IL-6、TNF-α水平較對(duì)照組明顯降低。目前認(rèn)為，他汀類藥物對(duì)改善非透析CKD患者的微炎癥狀態(tài)及CVD有益。改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)推薦，所有年齡超過(guò)50歲的非透析CKD患者使用他汀類藥物治療[9]。但他汀類藥物在MHD患者中的使用仍存在較大爭(zhēng)議，部分KDIGO專家不建議在該人群中常規(guī)使用他汀類藥物。Baigent等[10]在一項(xiàng)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與非透析患者相比，他汀類藥物并未顯著影響透析患者CVD的發(fā)病率和病死率。雖然他汀類藥物在MHD患者中的應(yīng)用尚缺乏有效證據(jù)，但研究認(rèn)為其使用不會(huì)增加不良事件的發(fā)生，且在預(yù)期壽命較長(zhǎng)、等待腎移植及心血管事件二級(jí)預(yù)防MHD患者的使用中得到認(rèn)可[11-13]。臨床上，MHD患者在使用他汀類藥物前應(yīng)充分評(píng)估和權(quán)衡其風(fēng)險(xiǎn)與益處。

2.1.2腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)抑制劑 RAAS顯著影響CKD的進(jìn)展，而MHD患者由于水鈉潴留、電解質(zhì)紊亂等因素普遍存在RAAS過(guò)度活化現(xiàn)象。RAAS與MHD患者的高CVD發(fā)病率和病死率有關(guān)，其不僅是控制血壓的重要因素，還是動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的調(diào)節(jié)因子。同時(shí)，RAAS過(guò)度激活可致循環(huán)中白細(xì)胞持續(xù)激活并募集到炎癥部位，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展[14]。此外，RAAS的主要作用成分血管緊張素Ⅱ?qū)ρ鼙谟写傺鬃饔?，其可誘導(dǎo)體內(nèi)細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子的產(chǎn)生，直接激活炎性細(xì)胞，使循環(huán)中的CRP、IL-6及TNF-α等炎性因子增加。Trojanowicz等[15]研究發(fā)現(xiàn)，尿毒癥在促進(jìn)單核細(xì)胞血管緊張素轉(zhuǎn)換酶過(guò)度活化的同時(shí)亦可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2的產(chǎn)生，使循環(huán)血管緊張素Ⅱ水平升高，從而增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞黏附和單核細(xì)胞遷移。Kayabasi等[16]研究發(fā)現(xiàn)，RAAS抑制劑能改善MHD患者的微炎癥狀態(tài)。目前，RAAS抑制劑已普遍用于改善CKD患者的蛋白尿和延緩CKD患者的腎功能進(jìn)展，但由于對(duì)不良反應(yīng)(高鉀血癥)的擔(dān)憂，其在ESRD患者中的應(yīng)用受到限制?？梢?jiàn)，RAAS抑制劑對(duì)透析患者的生存獲益仍需進(jìn)一步研究。

2.1.3維生素D CKD患者由于營(yíng)養(yǎng)攝入障礙、陽(yáng)光照射減少、尿液中維生素D結(jié)合蛋白丟失過(guò)多及炎癥反應(yīng)增強(qiáng)等因素易出現(xiàn)維生素D缺失癥。維生素D缺失與CKD(包括MHD)患者的病死率及CVD有關(guān)，這可能是因?yàn)榫S生素D缺失導(dǎo)致過(guò)度血管鈣化、左心室肥大及左心室功能障礙[17]。Carvalho等[18]發(fā)現(xiàn)，維生素D具有抗炎及改善透析患者淋巴細(xì)胞上維生素D細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)酶的作用。在一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)維生素D可通過(guò)下調(diào)核因子κB活性抑制促炎癥狀態(tài)，阻礙IL-6、IL-12、干擾素和TNF的產(chǎn)生，并增加抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)[19]。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)活性維生素D可直接抑制心臟和腎臟中腎素基因的表達(dá)，間接減少成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23的表達(dá)，使CVD的發(fā)病率和病死率降低，且該作用與鈣磷代謝的調(diào)節(jié)無(wú)關(guān)[20]。雖然維生素D缺乏與CKD和MHD患者的病死率有關(guān)，但過(guò)量補(bǔ)充維生素D會(huì)導(dǎo)致血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)增加，所以目前補(bǔ)充維生素D是否可以改善CKD和MHD患者的總體病死率仍存在爭(zhēng)議。2017年，KDIGO建議糾正MHD患者中25-羥維生素D的缺乏，并提出維持透析期間血清25-羥維生素D>75 nmol/L，但補(bǔ)充維生素D的確切方案(劑量和頻率)尚未明確定義[21]。

2.1.4左旋肉堿 左旋肉堿是一種低分子量的水溶性必需營(yíng)養(yǎng)素，由于其分子量小，與血漿白蛋白結(jié)合率極低，在透析期間血漿水平明顯降低。研究證實(shí)，左旋肉堿具有降壓、抗氧化、抗炎等作用，其在體內(nèi)可被腸桿菌降解轉(zhuǎn)化為與CVD發(fā)生有關(guān)的三甲胺-N-氧化物，左旋肉堿缺乏會(huì)引起心肌病、心律失常、肌肉無(wú)力、肌肉痙攣、胰島素抵抗、血漿脂質(zhì)改變和促紅細(xì)胞生成素抵抗性貧血等[22]。既往文獻(xiàn)報(bào)道，左旋肉堿降低MHD患者的炎性因子水平可能與其顯著降低c-Jun氨基端激酶活性有關(guān)[23]。因?yàn)檠装Y標(biāo)志物(CRP和血清淀粉樣蛋白A)的合成主要受細(xì)胞因子IL-6的調(diào)節(jié)，而c-Jun氨基端激酶活性降低可引起血清IL-6降低。Grazi等[24]研究表明，給予MHD患者補(bǔ)充左旋肉堿6個(gè)月后血清CRP從(8.8±6.5) mg/L降至(4.2±1.7) mg/L，12個(gè)月后降至(5.0±3.6) mg/L。Chen等[25]的薈萃分析顯示，左旋肉堿可顯著降低MHD患者的血清CRP水平。左旋肉堿是治療MHD患者微炎癥狀態(tài)及其并發(fā)癥的合理方法，但仍需進(jìn)一步大樣本隨機(jī)對(duì)照研究確認(rèn)其對(duì)MHD患者炎性細(xì)胞因子的影響。

2.1.5抗氧化劑 糾正氧化應(yīng)激是血液透析的另一種重要抗炎干預(yù)措施，是廣大血液透析工作者關(guān)心和研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。氧化應(yīng)激使體內(nèi)氧自由基及其相關(guān)代謝產(chǎn)物過(guò)度增加，其可直接損傷細(xì)胞DNA、蛋白質(zhì)，引起細(xì)胞代謝、結(jié)構(gòu)及功能紊亂。CKD患者腎功能下降導(dǎo)致其抗氧化能力減弱，而血液透析治療可加重患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，是MHD患者體內(nèi)持續(xù)微炎癥狀態(tài)的主要原因之一。抗氧化治療能改善CKD患者的微炎癥狀態(tài)，降低血液透析患者心血管事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)。目前，常見(jiàn)的抗氧化劑有谷胱甘肽、ω-3脂肪酸、維生素E、維生素C、葉酸等，其中還原型谷胱甘肽在參與體內(nèi)抗氧化、清除氧自由基方面具有重要作用。趙艷艷[26]發(fā)現(xiàn)，還原型谷胱甘肽可以抑制反映機(jī)體炎癥程度的Toll樣受體/髓樣分化因子88信號(hào)通路活化，減輕體內(nèi)的微炎癥狀態(tài)。ω-3多不飽和脂肪酸是人體必需的脂肪酸，具有保護(hù)心血管和減輕炎癥損傷的作用。與一般人群相比，MHD患者的血清ω-3多不飽和脂肪酸水平降低[27]。Gharekhani等[28]對(duì)MHD患者進(jìn)行4個(gè)月的ω-3多不飽和脂肪酸治療后發(fā)現(xiàn)，患者的血清IL-6、TNF-α、CRP水平降低，且維生素E亦可顯著降低MHD患者的CRP水平[29]。Yang等[30]的薈萃分析表明，維生素E涂層透析器可以減輕氧化應(yīng)激和炎癥狀態(tài)且不影響透析充分性；同時(shí)，抗氧化劑(α硫辛酸、γ生育酚、二十二碳五烯酸、N-乙酰半胱氨酸)包被的透析膜也是抗氧化應(yīng)激的一種治療方法?？梢?jiàn)，抗氧化劑對(duì)減輕MHD患者的微炎癥狀態(tài)有一定療效，但目前尚缺乏抗氧化劑改善臨床結(jié)局的研究。

2.1.6抗細(xì)胞因子藥物 在CKD患者中，靶向抗細(xì)胞因子治療是具有吸引力的研究方向，因?yàn)樘禺愋钥笽L-1、抗IL-6和抗TNF-α治療已在除CKD患者外的人群中得到研究或應(yīng)用。Hung等[31]的研究顯示，IL-1抑制劑可減輕血液透析患者的微炎癥狀況。一項(xiàng)針對(duì)Ⅲ～Ⅳ期CKD患者的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IL-1抑制劑在降低患者CRP水平的同時(shí)亦可改善與心血管事件發(fā)生有關(guān)的血管內(nèi)皮功能障礙[32]。Ridker等[33]研究發(fā)現(xiàn)，IL-1抑制劑可減少穩(wěn)定性心肌梗死后CKD患者不良心血管事件的發(fā)生，但該研究未納入嚴(yán)重CKD患者[估算的腎小球?yàn)V過(guò)率<30 mL/(min·1.73 m2)]，故該結(jié)論是否適用于晚期CKD患者和MHD患者尚未明確。輔助性T細(xì)胞1選擇性抑制劑——己酮可可堿可抑制TNF-α、IL-6等促炎細(xì)胞因子的合成。Goicoechea等[34]對(duì)CKDⅢ期以上患者給予己酮可可堿治療12周后發(fā)現(xiàn)，CRP、TNF-α和纖維蛋白原水平顯著降低。一項(xiàng)小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，己酮可可堿可明顯降低MHD患者的CRP水平[35]。可見(jiàn)，靶向抗細(xì)胞因子療法是一種潛在的新穎且有吸引力的方法。

2.1.7其他 生長(zhǎng)激素作為蛋白質(zhì)合成劑，其調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)功能也成為研究熱點(diǎn)。MHD患者因體內(nèi)炎癥狀態(tài)抑制生長(zhǎng)激素分泌可導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成障礙，在一項(xiàng)大型多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，給予MHD患者補(bǔ)充生長(zhǎng)激素后其CRP和同型半胱氨酸水平顯著降低[36]。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ激動(dòng)劑在抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抵抗、免疫反應(yīng)中也發(fā)揮重要作用，其可抑制炎性因子的表達(dá)及誘導(dǎo)免疫細(xì)胞抗炎表型的分化。Elsayed等[37]研究表明，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ激動(dòng)劑是治療MHD患者氧化應(yīng)激相關(guān)并發(fā)癥的有效措施。另外，有文獻(xiàn)報(bào)道，中藥(川芎、丹參、苦參、黃芪、冬蟲(chóng)夏草、葛根素、莪術(shù)等)和中成藥(尿毒清顆粒、腎衰合劑、益腎化濕顆粒等)均具有改善CKD患者微炎癥狀態(tài)的作用[38-39]。

2.2非藥物治療

2.2.1生活方式干預(yù) 一些非藥物治療措施在減輕CKD和慢性透析患者的微炎癥狀態(tài)中也發(fā)揮良好作用。MHD患者的身體功能和運(yùn)動(dòng)能力較健康人群顯著下降，透析間期適當(dāng)增加體力活動(dòng)可減輕ESRD患者的微炎癥狀態(tài)，改善其生存和生活質(zhì)量，被認(rèn)為是廉價(jià)、有效的干預(yù)措施，但不同個(gè)體反應(yīng)不一致。同時(shí)，各種膳食補(bǔ)充劑[包括兒茶素(綠茶提取物)、魚(yú)油、大豆異黃酮、姜黃素、低膳食果糖、石榴汁、纖維素、益生菌等]亦可改善MHD患者的微炎癥狀態(tài)。Shema-Didi等[40]進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，攝入石榴汁可改善MHD患者的氧化應(yīng)激、微炎癥狀態(tài)和感染率。Guebre-Egziabher等[41]研究發(fā)現(xiàn)，魚(yú)油可通過(guò)上調(diào)CKD非透析患者的脂肪因子基因?qū)⒅窘M織的基因表達(dá)譜改變?yōu)榭寡谞顟B(tài)。另外，膳食纖維攝入對(duì)CKD和ESRD患者有利，補(bǔ)充膳食纖維可降低患者腸道內(nèi)一些與蛋白質(zhì)結(jié)合的尿毒癥毒素血漿水平，但臨床上增加膳食纖維攝入量可能帶來(lái)鉀攝入量增加的風(fēng)險(xiǎn)[42]。近年來(lái)，學(xué)者發(fā)現(xiàn)腸道微生物菌群失調(diào)與CKD和ESRD患者病情進(jìn)展、CVD風(fēng)險(xiǎn)、尿毒癥毒素水平及炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[43]。研究表明，益生菌在維持腸道微生物平衡、減輕CKD和尿毒癥患者的微炎癥狀態(tài)及其相關(guān)并發(fā)癥方面具有積極作用[44]?？梢?jiàn)，適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)及補(bǔ)充各種膳食補(bǔ)充劑對(duì)減少M(fèi)HD患者的微炎癥狀態(tài)有效。

2.2.2透析優(yōu)化 血液透析中多種因素可誘發(fā)微炎癥反應(yīng)，故消除引發(fā)炎癥反應(yīng)的因素和直接去除炎性介質(zhì)成為減輕與透析相關(guān)炎癥負(fù)荷的主要方法。目前，改善MHD患者微炎癥狀態(tài)的常用干預(yù)措施包括使用生物相容性好的透析膜、嚴(yán)格控制透析用水純度標(biāo)準(zhǔn)、使用超純透析液、提高透析充分性、血液透析濾過(guò)及血液灌流等。研究表明，使用超純透析液可明顯改善MHD患者的微炎癥狀態(tài)[45]；生物相容性好的透析膜能更好地清除尿毒癥毒素及炎性因子，減輕透析膜誘發(fā)的微炎癥反應(yīng)[46]；而血液透析濾過(guò)、血液灌流可通過(guò)對(duì)流、吸附額外炎性因子降低炎癥反應(yīng)。然而，目前仍缺乏優(yōu)化透析治療減輕MHD患者微炎癥狀態(tài)，進(jìn)而改善臨床終點(diǎn)事件的試驗(yàn)證據(jù)。

3 小 結(jié)

微炎癥狀態(tài)是MHD患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，其發(fā)生由多種因素共同參與，與MHD患者的常見(jiàn)臨床不良結(jié)局相關(guān)，是MHD患者死亡的重要危險(xiǎn)因素之一。雖然藥物(他汀類藥物、維生素D、RAAS抑制劑、抗氧化劑等)和非藥物(體力活動(dòng)、膳食補(bǔ)充劑、腸道益生菌等)干預(yù)措施均可以減輕MHD患者的微炎癥狀態(tài)，但目前對(duì)MHD患者微炎癥狀態(tài)治療的臨床研究尚不成熟，通過(guò)減輕微炎癥狀態(tài)直接改善透析患者臨床不良結(jié)局的報(bào)道仍較少。因此，進(jìn)一步研究針對(duì)改善MHD患者微炎癥狀態(tài)的方法(靶向抗細(xì)胞因子藥物、優(yōu)化透析方式、生活方式干預(yù)等)具有重要的臨床意義。