醒智益腦顆粒聯合高壓氧治療急性一氧化碳中毒遲發性腦病認知及活動功能障礙的臨床研究

一氧化碳中毒可導致許多神經生理學和神經病理學改變，嚴重影響病人的神經功能和生活質量。急性腦損傷和遲發性腦病是一氧化碳中毒的常見神經系統并發癥[1]。一氧化碳中毒后遲發性腦病的發生涉及多種病理生理過程，如急性缺血缺氧、細胞毒性損傷、再灌注損傷、免疫功能障礙和神經遞質失調等[2-3]。高壓氧治療是急性一氧化碳中毒的最佳治療方式，但臨床上有10%～30%的病人在單次或多次高壓氧治療后仍發生遲發性腦病，因此高壓氧對預防遲發性腦病的有效性仍存在爭議[4-5]。由于中藥治療可有效改善腦部微循環、促進神經細胞生存和利于神經功能恢復[6]。因此，中藥治療具有修復受損神經細胞的結構和功能、促進急性一氧化碳中毒遲發性腦病的神經功能恢復作用。基于一氧化碳中毒后遲發性腦病病人的臨床表現，臨床采用“解毒、活血化痰、開竅醒智、滋陰養精”的醒智益腦顆粒聯合高壓氧治療一氧化碳中毒后遲發性腦病，觀察其臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 觀察對象 選取2013年1月—2015年6月在本院診斷為急性一氧化碳中毒后遲發性腦病病人52例。納入標準：年齡18～70歲；一氧化碳暴露史；急性一氧化碳中毒經2～60 d潛伏期后出現典型的遲發性腦病癥狀；腦部磁共振成像(MRI)顯示雙側腦白質脫髓鞘改變；病人及家屬同意參與本研究并簽署知情同意書。排除標準：合并慢性肝腎功能不全、糖尿病、冠心病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等；腦血管疾病、腦炎、放射性腦病等；藥物過敏或成癮；一氧化碳中毒前已有輕度認知功能障礙或癡呆的病人。

1.2 干預措施 根據隨機數字表將病人分為醒智益腦顆粒聯合高壓氧治療的治療組(26例)和高壓氧聯合安慰劑對照治療的對照組(26例)。所有病人均接受鼻導管吸氧及常規治療，調節水電解質平衡、血壓、血糖，補充胞二磷酸膽堿和維生素B等。兩組均接受高壓氧治療。高壓氧艙為煙臺宏遠集團氧艙制造廠生產的GY2200型高壓氧艙，使用壓力0.2～0.25 MPa，升壓、降壓各20 min，穩壓80 min，其中70 min吸純氧治療，中間休息10 min吸艙內空氣，然后減壓出艙，每日1次，持續2個月。

治療組在高壓氧艙治療的基礎上每日上午及下午各沖服醒智益腦顆粒1次。益智醒腦顆粒系中藥提取物制備的免煎顆粒，組方：黃連10 g，人參10 g，茯神10 g，石菖蒲20 g，遠志10 g，丹參30 g，葛根10 g，膽南星10 g。服用前以250 mL溫開水溶解，單次服下。每日上午及晚上各服1次。對照組服用相同劑量、相同給藥方式和相同療程的安慰劑顆粒。

1.3 觀察指標 由兩名神經科醫生記錄病人的臨床癥狀，并在治療開始前、治療2個月和治療結束后6個月分別進行實驗室檢查和影像學檢查，包括血常規、血糖、血脂、電解質、肝腎功能、腦MRI和神經電生理學檢查，并記錄藥物相關性不良反應等。

1.3.1 神經功能評估 分別采用日常生活活動能力評估量表(Activities of Daily Living，ADL)、蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)和簡易精神狀態量表(Mini Mental State Examination，MMSE)評估病人治療前、治療2個月和治療結束后6個月的活動及認知功能改變情況。其中，ADL量表總分為100分，評分越高則表示病人日常生活能力越好；MoCA和MMSE的總分均為30分，評分越高則表示病人的認知能力越強，并且評分低于26分認定為存在認知功能障礙。

1.3.2 神經影像學和腦白質損傷評分 所有病人分別在治療前、治療2個月和治療結束后6個月進行常規腦部MRI檢查，通過年齡相關性腦白質改變量表(Age Related White Matter Change，ARWMC)評估腦白質改變，總分30分，評分越高表示腦白質病灶越嚴重、損傷范圍越廣。

1.3.3 P300電位檢測 所有病人分別在治療前、治療2個月和治療結束后6個月通過肌電圖誘發電位計記錄事件相關電位P300的潛伏期和振幅。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組年齡、性別、體質指數(BMI)、工作性質、一氧化碳暴露時間、遲發性腦病發病潛伏期、昏迷時間、血清碳氧血紅蛋白比例和乳酸清除率等比較差異無統計學意義(P>0.05)，提示兩組病人存在可比性。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組神經功能和影像學評分比較 兩組治療前各項量表評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療2個月和治療結束后6個月后各項量表評分均較治療前明顯改善(P<0.05)。治療組ADL、MoCA和MMSE量表評分在治療2個月和治療結束后6個月均分別高于對照組，并且治療組治療2個月和治療結束后6個月的ARWMC評分低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

組別例數 ADL 治療前 治療后2個月 治療結束后6個月 MoCA 治療前 治療后2個月治療結束后6個月對照組 2613.8±4.646.9±7.71)60.5±8.21)14.6±3.320.5±3.01)22.5±2.71)治療組 2612.9±4.559.4±8.51)73.2±6.61)15.5±3.824.1±2.91)26.8±3.11)t值0.713-5.557-6.1520.912-4.399-5.333P0.479 0.001 0.0010.366 0.001 0.001 組別 MMSE 治療前 治療后2個月 治療結束后6個月 ARWMC 治療前 治療后2個月 治療結束后6個月 對照組 14.5±4.618.1±3.91)22.4±3.41)19.0±3.916.1±3.21)8.7±2.01)治療組 14.4±3.921.4±3.21)26.1±4.21)18.1±4.213.2±3.31)7.0±1.41)t值0.085-3.335-3.4910.8013.2173.551P0.933 0.002 0.0010.4270.0020.001

與本組治療前比較，1)P<0.05

2.3 兩組事件相關電位P300比較 兩組治療前的P300潛伏期和振幅比較差異無統計學意義(P>0.05)；兩組治療后2個月和治療結束后6個月的P300電位潛伏期和振幅改變均優于治療前(P<0.05)；與對照組相比，治療組治療結束后6個月的P300潛伏期明顯縮短、波幅顯著增高，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

組別例數 潛伏期(ms) 治療前 治療后2個月 治療結束后6個月 振幅(μV) 治療前 治療后2個月 治療后結束6個月對照組26404.6±30.8371.2±24.71)352.5±23.61)3.7±1.64.5±1.01)5.6±1.21)治療組26413.4±33.1370.4±25.21)332.9±20.41)3.7±1.35.3±1.21)6.5±1.51)t值-0.9920.116-3.2040.025-2.611-2.389P 0.3260.908 0.0020.980 0.012 0.021

與本組治療前比較，1)P<0.05

2.4 神經功能評分和影像學評分與P300電位的相關性 比較治療前后所有病人的P300潛伏期與ADL、MoCA和MMSE量表評分以及ARWMC評分的相關性，發現P300潛伏期與MoCA和MMSE評分呈明顯的負相關關系，Pearson相關系數分別為r=-0.64(P=0.013)和r=-0.67(P=0.008)，而P300潛伏期與ADL和ARWMC分別呈較弱的負相關和正相關關系，Pearson相關系數分別為r=-0.24(P=0.030)和r=0.18(P=0.021)。

2.5 兩組不良事件 在為期2個月的治療周期中，兩組病人均未出現藥物相關的嚴重不良反應，治療組中有1例病人出現嘔吐癥狀，對癥治療后好轉；兩組病人血糖、血脂和肝腎功能等未出現明顯改變。治療后隨訪6個月內，對照組和治療組病人均未發生神經功能相關的嚴重不良事件。

3 討 論

遲發性腦病是急性一氧化碳中毒后最常見的神經系統并發癥，主要表現為運動障礙、智力喪失和精神行為異常，嚴重影響病人的生活質量[7]，但急性一氧化碳中毒后遲發性腦病的發病機制目前仍不清楚。一氧化碳中毒引起的腦組織缺血缺氧、神經細胞凋亡和壞死、興奮性氨基酸分泌增加、神經遞質傳導異常、氧化應激和脂質過氧化物升高等因素可導致神經髓鞘內關鍵蛋白質的結構和功能發生改變、髓鞘來源的軸突生長抑制因子(如Nogo、NgR和Ogmp)的異常表達，以及細胞因子和炎癥因子在中樞神經系統的失衡等，進而引起腦白質發生廣泛性脫髓鞘改變[8-9]。高壓氧是一氧化碳中毒后遲發性腦病的主要治療手段，但單純高壓氧治療往往不能有效地控制病人的癥狀和神經認知和活動功能的恢復。目前主要在高壓氧治療的基礎上聯合藥物治療。皮質類固醇[10-11]、抗氧化劑和氧自由基清除劑[12-13]、腦保護劑[14]、中藥[15]和天然動植物提取物[16]等均已應用于臨床研究中。但由于缺乏循證醫學證據，這些藥物難以從根本上預防或抑制一氧化碳中毒后急性腦損傷或遲發性腦病的發生和發展。基于一氧化碳中毒后遲發性腦病的臨床表現。本研究結果初步證實了醒智益腦顆粒能夠有效增強高壓氧對一氧化碳中毒遲發性腦病病人的認知和活動功能的恢復。

ADL、MoCA和MMSE量表是評估病人活動和認知功能的常用指標[17]，而ARWMC主要用于腦白質病變損傷程度的定量評估[18]，其優勢是基于MRI影像學資料能快速定量判斷腦白質和基底節區域病變和嚴重程度。在本研究中，通過發病初期的ARWMC評分與正常參考值范圍比較，入組本研究的遲發性腦病病人的ARWMC評分均高于正常參考值，提示病人發病時腦組織均存在廣泛性脫髓鞘改變。結合所有病人發病時的ADL、MoCA和MMSE量表評分結果，提示遲發性腦病病人存在明顯的活動和認知功能障礙。在進行醒智益腦顆粒聯合高壓氧治療后，病人的活動和認知功能改變明顯優于單純高壓氧治療的病人，ARWMC評分的降低也提示聯合治療的病人腦組織損傷改善程度優于單純高壓氧治療病人，證實遲發性腦病病人的認知和活動功能以及腦白質改變存在是可逆的[19-20]。

事件相關電位P300是反映大腦認知和心理狀態的重要指標，也是反映認知障礙病人嚴重程度和預后判斷的客觀指標[21]，測量時受試者需要從事認知活動，包括注意力、警覺性、工作記憶、執行功能和其他認知功能活動等。目前，P300的測定已被廣泛應用于臨床實踐中，但P300的振幅也受多種刺激條件的影響，如刺激概率、順序和質量、任務難度、獎勵敏感性以及受試者的情緒狀態等，P300振幅的增加可能反映出病人在刺激狀態下的緊急適應和調節性反映[22]。本研究證實，經治療后神經功能和腦損傷改善程度較好的治療組P300振幅增加也顯著高于單純高壓氧治療病人，提示P300振幅的增加能夠反映認知和活動功能以及腦白質損傷的改善。本研究還發現遲發性腦病病人的P300潛伏期較長，而振幅偏低。統計學分析顯示，P300潛伏期與遲發性腦病病人的MoCA和MMSE得分相關，提示P300潛伏期可作為判斷病人認知功能的重要指標。但P300潛伏期與ADL和ARWMC評分之間的相關性較弱，認為可能與以下因素有關：①P300是一種復雜的波形，可以客觀地反映大腦皮層神經纖維和參與認知活動的不同腦區，與記憶、認知、計算、理解、判斷和推理等功能密切相關。P300潛伏期反映了神經活動或進程的反應速度，與注意力、記憶力和認知功能強度有關[23]。ADL主要評估病人的日常生活能力，病人的意識狀態、精神狀態、認知功能和肢體活動情況均可導致ADL評分的降低。ARWMC目前主要用于識別腦白質病變及其嚴重程度。基于上述結果，發現遲發性腦病病人的腦白質病變在頂葉和枕葉皮質、半腦中央區、側腦室周圍白質期和蒼白球區較為常見，并且在腦白質中有不同程度的損傷和深部灰質核團。當這些腦區發生神經纖維脫髓鞘和其他ARWMC典型性改變時，將嚴重減緩或阻滯皮質神經元的信息傳遞，最終導致不同腦功能區的信號破壞，導致認知功能障礙。但是遲發性腦病病人表現出的認知功能障礙和腦組織損傷性特征在疾病的不同階段、治療過程中的各階段略所有不同[24]。遲發性腦病病人的記憶、語言和視功能在短時間內急劇降低，精神異常和其他認知功能改變(包括概況、判斷、分析和解決問題的多樣性等)在后期出現嚴重受損，并伴有情緒障礙和錐體外系和錐體系功能障礙[25]，這可能直接影響病人的認知活動，解釋了P300潛伏期與ADL和ARWMC相關，但相關性較低。②可能因本研究納入的樣本例數較少，并且納入的主要是一氧化碳中毒程度較輕的病人，可能影響研究的統計學結果，導致存在部分偏倚可能。因此，醒智益腦顆粒聯合高壓氧對急性一氧化碳中毒后遲發性腦病病人的認知和活動功能改善有一定價值，但仍需要擴大樣本量進行研究，以進一步確認其治療價值。

綜上所述，醒智益腦顆粒聯合高壓氧應用可改善急性一氧化碳中毒后遲發性腦病病人的認知和活動功能，具有較高的臨床應用價值。