養(yǎng)心氏聯(lián)合曲美他嗪對5-氟尿嘧啶化療后病人心肌損傷的保護作用及機制探討

柴苗苗1，曹月娟，遲紅玉，謝清清

5-氟尿嘧啶(5-FU)是結(jié)直腸惡性腫瘤(CRC)的一線化療藥，臨床應用廣泛，然而近年來越來越多的臨床及實驗研究發(fā)現(xiàn)5-氟尿嘧啶具有心臟毒性，可導致心肌細胞不可逆性損傷，表現(xiàn)為心絞痛、心律失常、心肌梗死、心力衰竭、心搏驟停和猝死等[1]。目前尚無有效的藥物來預防5-氟尿嘧啶的心臟毒性，常用的鈣離子拮抗劑、硝酸鹽類等，預防5-氟尿嘧啶引起的心肌損傷直接保護作用療效尚不確切[2]。本研究探討?zhàn)B心氏聯(lián)合曲美他嗪治療5-氟尿嘧啶化療后對病人心肌的保護作用及機制，為優(yōu)化結(jié)直腸癌病人臨床化療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年12月—2018年12月在天津市人民醫(yī)院腫瘤科目前正在接受mFOLFOX6化療方案的結(jié)直腸癌病人80例。隨機分為3組。其中對照組24例，男14例，女10例，年齡(62.3±8.1)歲；單藥組28例，男18例，女10例，年齡(61.1±7.2)歲；雙藥組28例，男19例，女9例，年齡(63.8±8.9)歲。入選標準：病理診斷確診為結(jié)直腸癌，且擬定mFOLFOX6化療方案病人；Karnofsky評分均>60分，化療前均無心肌損傷標志物異常。排除標準：有嚴重心血管疾病、頑固性高血壓或其他臟器功能衰竭者；對研究藥物過敏者；同時輔助放療病人；嚴重肝腎功能異常病人。總納入80例病人，本研究經(jīng)醫(yī)學倫理委員會批準，病人及家屬簽署了知情同意書。

1.2 治療方法 3組病人接受mFOLFOX6方案(5-FU+亞葉酸鈣+奧沙利鉑)靜脈給藥，方法：5-FU 先400 mg靜脈推注，后2 400 mg/m2持續(xù)靜脈泵入46 h。2周為1個療程，共觀察4個療程。對照組予化療基礎(chǔ)治療不給予藥物治療；單藥組加用曲美他嗪20 mg，3次/日，口服；雙藥組加養(yǎng)心氏2.4 g，3次/日，曲美他嗪20 mg，3次/日，口服。3組治療過程中同時應用保肝、止吐、護胃等常規(guī)治療。

1.3 觀察指標 觀察化療前及化療后2～4個療程時臨床癥狀、心電圖療效變化。檢測指標：血清腦利鈉肽(BNP)、肌鈣蛋白T(cTnT)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、α-羥基丁酸脫氫酶(α-HBDH)、超敏C反應蛋白(hsCRP)變化；ELISA法測定血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、白介素-6(IL-6)。

1.4 療效判斷標準 臨床癥狀療效根據(jù)《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導原則》療效標準評準[3]。顯效：胸悶、心悸及乏力癥狀明顯改善或消失；有效：胸悶、心悸及乏力等癥狀大部分緩解；無效：胸悶、心悸及乏力等癥狀改善不明顯或加重。心電圖療效標準：顯效為心電圖ST-T恢復至達到正常或大致正常；有效為ST段壓低回升0.05 mV以上，但未達正常水平，T波倒置程度較治療前減少25%以上或T波由平坦變直立；無效為心電圖基本與治療前相同或加重[4]。

2 結(jié) 果

2.1 各組臨床資料比較 3組在性別、年齡、身高、體重、腫瘤類型、既往病史方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 各組化療前臨床資料比較

2.2 各組臨床癥狀療效比較 3組化療前均無胸悶、胸痛及心悸、氣短等癥狀；化療過程中，對照組、單藥組、雙藥組胸悶、胸痛及心悸、氣短等癥狀的發(fā)生率率為33.33%、25.00%、25.00%。治療4個療程后，3組臨床癥狀療效總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 各組臨床癥狀療效比較

注：3組臨床療效比較，P<0.05

2.3 各組心電圖療效比較 3組化療前無心電圖異常，4個療程化療中，對照組、單藥組、雙藥組出現(xiàn)心電圖ST-T改變異常率為29.17%、21.43%、25.00%。隨著用藥時間的延長，治療4個療程后，對照組、單藥組、雙藥組的總有效率為25.00%、67.85%、85.71%，3組心電圖療效改善差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 各組心電圖療效比較

注：3組療效比較，P<0.05。

2.4 各組心肌損傷標志物指標比較

2.4.1 血清BNP、cTnT、hsCRP的變化 3組在化療前所測BNP、cTnT、hsCRP水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性；化療第2個療程后，3組BNP、cTnT、hsCRP均明顯較化療前上升，但各組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；化療第3個療程后，3組指標變化仍差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。在化療第4個療程后，相較于對照組，用藥組的血清BNP、cTnT、hsCRP水平均下降(P<0.05)；相較于單藥組，雙藥組的血清BNP、cTnT、hsCRP水平明顯下降(P<0.05)。詳見表4。

組別例數(shù)化療周期BNP(pg/mL)cTnT(ng/mL)hsCRP(mg/L)對照組24059.38±11.160.007±0.0025.24±0.76276.97±17.010.012±0.0027.69±1.76379.57±14.680.012±0.0027.90±1.45482.48±13.200.011±0.0028.19±1.31單藥組28061.45±9.040.007±0.0016.04±0.59279.84±12.980.012±0.0017.93±1.30375.55±13.100.011±0.0027.51±1.33472.18±14.602)0.010±0.0022)7.13±1.502)雙藥組28063.10±9.600.008±0.0015.18±1.72279.48±13.060.012±0.0027.82±1.34376.71±11.500.011±0.0027.40±1.45464.85±11.841)2)0.009±0.0021)2)6.44±1.181)2)

與單藥組同時間比較，1)P<0.05；與對照組同時間比較，2)P<0.05

2.4.2 各組血清CK、CK-MB、LDH比較 3組化療前血清CK、CK-MB、LDH濃度比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。在化療第2周期、第3周期時3組血清CK、CK-MB、LDH濃度較化療前明顯升高，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，化療第4周期，3組血清CK、LDH濃度比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；而單藥組、雙藥組與對照組相比，血清CK-MB濃度下降(P<0.05)。詳見表5。

組別例數(shù)化療周期CKCK-MBLDH對照組24052.04±8.3415.36±3.52183.30±13.59266.66±9.0919.25±4.25215.92±29.21368.64±9.4919.89±3.67226.18±33.63467.19±9.2420.75±3.15223.18±30.91單藥組28053.95±6.7816.43±2.98179.10±17.33262.07±7.6219.96±3.24222.99±24.99369.02±7.5718.92±3.36221.63±30.50463.82±9.9717.97±3.631)213.70±24.66雙藥組28054.76±7.0414.53±2.40181.20±19.91264.61±8.1719.87±3.26224.97±24.83370.97±8.0918.32±3.49216.65±24.15455.78±8.841)16.32±2.931)209.04±22.48

與對照組同時間比較，1)P<0.05

2.4.3 各組治療前后氧化應激及炎癥指標血清SOD、MDA、IL-6變化 3組在化療前、化療第2周期、化療第3周期后SOD、MDA、IL-6比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；在化療第4周期后，相較于對照組，雙藥組、單藥組的SOD 活性明顯升高，MDA、IL-6下降(P<0.05)，相較于單藥組，雙藥組的SOD含量升高明顯，MDA、IL-6下降明顯(P<0.05)。詳見表6。

組別例數(shù)化療周期SOD(pg/mL)MDA(ng/mL)IL-6(ng/L)對照組2401 514.00±247.07302.80±49.4160.50±12.4021 364.74±184.55357.85±49.0992.39±15.0831 349.50±181.49383.51±56.2393.43±13.5941 317.88±203.35405.51±46.2493.82±14.87單藥組2801 513.06±191.36307.99±43.6463.09±15.0821 380.40±228.15363.45±63.3793.43±11.6831 402.90±162.65371.69±40.8187.29±13.9241 437.08±235.802)340.11±56.802)80.29±16.242)雙藥組2801 580.57±196.09316.11±40.7564.72±10.0421 401.96±204.77367.65±53.5596.45±12.4331 430.62±164.52357.66±41.1388.83±12.6541 560.02±196.091)2)312.57±42.121)2)72.14±14.801)2)

與單藥組同時間比較，1)P<0.05；與對照組同時間比較，2)P<0.05

3 討 論

我國結(jié)直腸惡性腫瘤發(fā)病率高，化療藥在治療癌癥中的地位無法取代，但化療藥物均具有毒副作用，有一些會產(chǎn)生心臟毒性。化療藥物導致的心臟毒性可分為Ⅰ型與Ⅱ型，Ⅰ型為不可逆的，5-氟尿嘧啶化療藥導致的心臟毒性為Ⅰ型不可逆的損害，僅次于蒽環(huán)類導致的心臟毒性，而5-氟尿嘧啶作為CRC一線用藥，價格低廉，療效突出，因而如何趨利避害，有效避免5-氟尿嘧啶所產(chǎn)生的心肌損傷，成為亟待解決的問題。有研究用H9C2 細胞系，證明了5-氟尿嘧啶可引起線粒體活性氧(ROS)產(chǎn)生增多，隨ROS增高，心肌細胞中的SOD和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)減低，MDA的含量增高，導致線粒體膜損傷物，心肌細胞抗氧化能力下降，隨著損傷作用持續(xù)存在，最終導致心肌細胞的凋亡[5-6]。Cwikiel等[7]通過電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，用5-氟尿嘧啶治療后，兔血管內(nèi)皮損傷部位血小板聚集和纖維蛋白形成，提示5-氟尿嘧啶誘導的心臟毒性病理生理機制涉及內(nèi)皮損傷繼發(fā)的致血栓形成作用，破壞血管內(nèi)壁和片狀暴露下基質(zhì)誘導內(nèi)皮損傷。氧化應激能誘導血管內(nèi)皮損傷，促進炎癥因子的釋放，促進中性粒細胞遷移和增殖。

本研究發(fā)現(xiàn)，對照組應用5-氟尿嘧啶化療方案治療4周期后，SOD降低，MDA、IL-6上升，說明5-氟尿嘧啶能產(chǎn)生心肌損傷主要氧化應激與炎癥反應有關(guān)。

中醫(yī)學認為5-氟尿嘧啶導致心肌損傷的病因與“毒邪”相關(guān)，腫瘤病人素體虛弱，毒邪從口鼻而入，深入血脈，內(nèi)舍于心，留滯不去，痹阻脈絡(luò)，心脈阻滯，發(fā)為胸痹心痛；毒邪耗傷氣血，心失所養(yǎng)，發(fā)為心悸。故氣虛血瘀為基本病機。

養(yǎng)心氏片是復方制劑，由黃芪、靈芝、黨參、丹參、葛根、地黃、當歸、淫羊藿、延胡索(炙)、山楂、炙甘草等13味中藥組成，具有益氣活血、行脈止痛的作用、以“養(yǎng)心”為主，同時輔以行氣活血，達到“治”的目的。黃芪“為補氣諸藥之最”，能補氣行滯，通利血脈，現(xiàn)代研究證實黃芪甲苷能降低大鼠血cTnT、LDH、hsCRP、IL-6、TNF-α含量，具有心肌保護作用[8]。人參皂苷Rh2、人參多糖能使大鼠的MDA降低，SOD水平增高，發(fā)揮抗氧化應激機制，保護受損心肌[9]。

曲美他嗪能抑制自由基的產(chǎn)生，防止無氧自由基誘導的毒性，抑制鈣超載，減少壞死面積，保護心肌細胞結(jié)構(gòu)和功能，發(fā)揮抗氧化應激作用；通過增加GSH-Px、SOD等抗氧化酶來降低氧化應激[10-11]。心肌組織核轉(zhuǎn)錄因子(Nrf2)/血紅素氧合酶1(HO-1)信息通路與具有抗炎機制，TMZ調(diào)控Nrf2/Ho-1信號通路在體外發(fā)揮抗炎作用至關(guān)重要，還能下調(diào)TNF-α、IL1-β、Caspase-8水平，發(fā)揮抗炎作用，Nrf2/Ho-1信號通路還具有抗炎和抗凋亡的特性[12]。

本研究發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)心氏和曲美他嗪能降低應用5-氟尿嘧啶化療過程中心肌損傷標志物水平，對5-氟尿嘧啶化療心肌損傷具有一定保護作用，并且養(yǎng)心氏聯(lián)合曲美他嗪作用優(yōu)于單用曲美他嗪。5-氟尿嘧啶能降低SOD，升高MDA、IL-6，可一定程度誘導心肌氧化損傷及炎癥反應，而養(yǎng)心氏、曲美他嗪能升高SOD，降低MDA、IL-6，可從抑制氧化應激及炎癥反應方面來保護5-氟尿嘧啶化療后引起的心肌損傷。本研究樣本量小，且觀察時間短，應建立長期的隨訪及干預，擴大樣本量，使得療效及指導臨床的依據(jù)性更加真實及可信。