中性粒細胞/淋巴細胞比值預測急性腦出血后神經功能惡化的價值評估

腦出血占腦中風的10%～15%，全世界每年有超過100萬人受到影響，其特點是死亡率高，幸存者殘障率高，目前臨床還缺乏有效的治療方法。腦出血后常引起神經功能惡化(neurological deterioration，ND)，其與住院時間延長、功能恢復不良和死亡相關[1]。免疫反應是腦出血后主要的病理特征，腦出血不僅僅局限于大腦，還會引起全身炎癥反應，入院時炎癥標志物如白細胞計數升高、白細胞介素-6和C-反應蛋白都與

預后不良有關[2]。中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio， NLR)可反映炎癥水平，與腦出血病人3個月內的恢復情況相關[3-4]，但它與腦出血病人短期預后的關聯仍不明確。因此，本研究評估急性腦出血病人入院時NLR與住院1周內ND的關聯，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性研究。選擇2015年4月—2017年4月在大同市第五人民醫院神經外科治療的96例急性腦出血病人，并在病人癥狀出現24 h內進行常規血液取樣和顱CT神經成像。入選標準： 均經磁共振(MRI)或CT等影像學確診為急性腦出血；年齡45～70歲；癥狀出現24 h內入院并進行常規檢查。排除標準：繼發于腦腫瘤的出血；嚴重心、肝、腎功能不全者；合并血液系統或自身免疫性疾病。所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 一般資料收集 詳細記錄入選病人年齡、性別、既往病史、吸煙史、血壓及服用藥物史等。

1.3 實驗室檢測 入院后抽取病人空腹血，實驗室分析包括白細胞、中性粒細胞和淋巴細胞計數，并計算NLR。

1.4 神經功能評定 ND被定義為住院1周內病人美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分≥4分；或格拉斯哥昏迷量表評分(GCS)≤2分[5]。

2 結 果

2.1 研究對象基線特征比較 共入選96例急性腦出血病人作為研究對象；其中1周內ND病人27例(28.1%)，ND組和無ND組基線特征詳見表1。

表1 受試者基線特征比較

注：1 mmHg=0.133 kPa

2.2 ND組和無ND組NLR比較 與ND組病人相比，無ND組病人白細胞計數較高，分別為(10.80±4.96)×103/mm3與(8.04±2.22)×103/mm3(P<0.001)，中性粒細胞計數也較高(9.14±4.77)×103/mm3與(5.31±1.94)×103/mm3(P<0.001)，但淋巴細胞計數較低(1.15±0.63)×103/mm3與(2.04±1.86)×103/mm3(P=0.001)，而NLR無ND組也較高(9.46±5.80)×103/mm3與(3.28±1.98)×103/mm3(P<0.001)。詳見圖1。

與無ND組比較，*P<0.001

2.3 NLR與神經功能惡化的相關性分析 Logistic回歸分析顯示，白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、NLR均與ND顯著相關(P<0.001)。詳見表2。

表2 各細胞計數、NLR與神經功能惡化的Logistic回歸分析

2.4 ROC曲線分析 白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數和NLR曲線下面積分別為0.709(95%CI0.618～0.799)，0.807(95%CI0.730～0.884)，0.821(95%CI0.751～0.893)和0.888(95%CI0.832～0.945)。Youden指數明確NLR預測ND最佳截點值是5.46 ，敏感度為70.4%，特異度為90.6%，準確率為84.9%。詳見圖2。

圖2 ROC曲線分析

3 討 論

本研究結果表明，入院時檢測NLR可獨立預測急性腦出血病人住院第1周內的ND，NLR是可靠的生物標志物。腦出血后不久炎癥發生，中性粒細胞在腦損傷后從外周血進入腦組織，并促進繼發性腦損傷。此后，浸潤的白細胞釋放炎性和細胞毒性介質，從而使毛細血管通透性增高、細胞腫脹和血腦屏障損傷，導致周圍組織水腫[6]。在出血周圍形成的膠囊狀肉芽組織增加了血腫張力，有利于局部水腫[7]。炎癥引起的內皮細胞和基膜損傷，以及肉芽組織微血管血液泄漏，導致腦血腫增大。所以，神經炎性通路所致的水腫和血腫，可增加顱內壓，導致腫塊效應和腦組織移位，并對ND的發展起推動作用。因此，中性粒細胞減少已被證明可以緩解血腦屏障破壞和血管通透性，減少巨噬細胞反應和星形膠質細胞激活，最終降低繼發性腦損傷[8]。

淋巴細胞是免疫反應主要調節因子，在腦卒中后12 h就會出現淋巴細胞減少和功能失活，是腦損傷的標志。盡管如此，腦出血后淋巴細胞的作用仍被低估了，淋巴細胞作為細胞和體液反應的關鍵因子，對宿主防御病原體至關重要，腦卒中后適應性免疫抑制導致自發性細菌感染，而淋巴細胞低百分比與腦出血病人感染率增加有獨立相關性[9-10]。住院感染是腦卒中后最常見的并發癥之一，可使病人病程惡化，如缺氧、酸中毒、電解質失衡和靜脈血栓栓塞，增加腦代謝需求[11]。此外，通過限制自身激活細胞和大腦損傷部位引起的炎癥可調控特定淋巴細胞亞群免疫，并發揮神經保護作用[12]。

NLR與神經功能惡化的發生獨立相關。NLR是一種綜合炎癥指標，腦出血后24 h內ND主要與出血量和血腫擴大有關，水腫形成和擴張有可能在腦出血后1～3 d發生，而感染和并發癥則是其后1周內的主要問題[5]。因此，NLR可以同時對繼發性腦損傷和腦卒中后并發癥的易感性進行綜合反應。

檢測NLR是一種較簡單、廉價且易于應用的方法，可以早期判斷腦出血病人臨床惡化風險。在腦出血發生后最初1周，神經系統的穩定性會轉化為長期發病率和死亡率的低風險[13]，而對ND預測可能有助于通過臨床治療改善急性腦出血病人的預后。在急性腦出血后第1周期間，NLR可作為獨立預測病人ND的生物標志物，以有效評估病人危險程度。