肝素聯合替羅非班、比伐盧定兩種抗凝方案對STEMI病人PCI術后MACE、出血事件及P-選擇素水平的影響

已有研究顯示，ST段抬高型心肌梗死(STEMI)發病時血小板活性往往異常升高，導致心肌梗死范圍擴大并出現多種并發癥；而快速有效心肌血運重建和保證持續心肌再灌注治療被認為是促進STEMI病人心肌梗死面積縮小，改善左心室功能及遠期預后的關鍵[1]。經皮冠狀動脈介入術(PCI)是目前STEMI臨床治療首選方案，而術中及術后抗血栓治療有助于降低不良心血管事件(MACE)發生風險，其中以肝素聯合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑和單純凝血酶抑制劑方案最為常見[2]。凝血酶抑制劑能夠對凝血酶進行直接和特異性抑制，同時其與凝血酶結合不受血小板釋放物質影響，相較于肝素無須檢測凝血功能，并有助于降低嚴重出血事件發生風險[3]。國外學者報道證實，P-選擇素與STEMI病情進展和出血風險間存在相關性；而不同抗凝方案是否會對STEMI病人圍術期P-選擇素水平產生影響尚無明確定論[4]。本研究探討肝素聯合替羅非班和比伐盧定方案對行PCI術STEMI病人MACE、出血事件及P-選擇素水平的影響，為臨床治療方案選擇提供更多循證依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2015年3月—2017年12月收治行PCI術的STEMI病人共150例，以隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組75例。兩組臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

注：兩組各項比較，P>0.05

1.1.1 納入標準 ①符合《中國經皮冠狀動脈介入治療指南2012(簡本)》PCI指征[5]；②發病至行PCI時間<12 h；③年齡≤75歲；④本研究方案經醫院倫理委員會批準，且病人及/或家屬簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準 ①活動性感染或出血；②既往服用低分子肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑；③既往有溶栓手術、PCI術及冠狀動脈旁路移植術病史；④既往有大手術、嚴重外傷、血小板減少癥及凝血功能障礙；⑤心源性休克；⑥腎功能不全；⑦左主干狹窄；⑧臨床資料不全。

1.2 治療方法 全部病人均行PCI術治療。對照組采用肝素聯合替羅非班方案抗凝治療，即在行靶血管穿刺成功后注入肝素4 000 U，如需置入支架則應追加肝素100 U/kg；同時術中給予替羅非班10 μg/kg靜脈推注，術后給予替羅非班0.15 μg/(kg·min)靜脈輸注，用藥時間18～36 h。觀察組采用比伐盧定方案抗凝治療，首劑量為0.75 mg/kg，之后給予1.75 mg/(kg·h)靜脈輸注至術后3 h。兩組術前均行氯吡格雷300 mg和阿司匹林300 mg口服，術后繼續行氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林100 mg/d口服。

1.3 觀察指標 ①記錄術后30 d MACE發生例數，包括血栓事件(支架內確定血栓、支架內可能血栓、亞急性血栓及急性血栓)、心絞痛及再發心肌梗死，計算百分比；其中支架內確定血栓為支架置入部位和邊緣經冠脈造影確認血栓存在；支架內可能血栓為PCI術后30 d內出現難以解釋的血栓；亞急性血栓為術后30 d內出現血栓；急性血栓為術后24 h內出現血栓[5]；②記錄術后美國出血學術研究會出血標準(BRAC)2～5型出血、BRAC3～5型出血及獲得性血小板減少癥發生例數，計算百分比；其中BRAC2～5型出血為需臨床干預出血事件，BRAC3～5型出血為臨床大出血；獲得性血小板減少癥指相較于基線水平血小板計數下降幅度>50%或血小板計數<150×109/L[5]；③P-選擇素檢測采用ELISA法，試劑盒由北京中山金橋生物技術有限公司提供，分別于術前24 h、術中及術后24 h檢測。

2 結 果

2.1 兩組術后30 d MACE發生率比較 兩組術后30 d MACE發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組術后30 d MACE發生率比較 例(%)

注：兩組MACE發生率比較，P>0.05

2.2 兩組術后30 d 出血事件發生率比較 觀察組術后BRAC2～5型出血事件發生率低于對照組(P<0.05)；兩組術后BRAC3～5型出血事件和獲得性血小板減少癥發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組術后30 d 出血事件發生率比較 例(%)

與對照組比較，1)P<0.05

2.3 兩組圍術期P-選擇素水平比較 觀察組術中和術后P-選擇素水平均低于對照組(P<0.05)；對照組術中和術后P-選擇素水平均高于術前(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組圍術期P-選擇素水平比較(±s) pg/mL

與本組術前比較，1)P<0.05；與對照組同期比較，2)

P<0.05

3 討 論

STEMI是指因冠狀動脈粥樣硬化斑塊急性破裂形成急性血栓而導致的一類心內科急重癥，臨床研究證實PCI在緩解急性心肌梗死病情進展方面最為有效，同時在PCI圍術期給予肝素聯合替羅非班方案抗凝可有效改善病人遠期預后[6]。近年來相關實驗及基礎研究證實，凝血酶抑制劑比伐盧定相較于肝素聯合替羅非班方案有助于降低PCI術后病人出血和支架內血栓形成風險，但這一結論尚缺乏相關隨機對照研究加以證實[7]。

本研究中，觀察組術后BRAC2-5型出血事件發生率低于對照組(P<0.05)；兩組術后BRAC3～5型出血事件和獲得性血小板減少癥發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，證實比伐盧定單純應用于行PCI術STEMI病人有助于降低BRAC2～5型出血事件發生風險，提高治療安全性；但對于BRAC3～5型出血事件和獲得性血小板減少癥發生風險則未見明顯影響。

P-選擇素屬于細胞表面糖蛋白，多存在于血漿中，其他僅在活化血小板和受損內皮細胞表面表達[8]，已有研究顯示，P-選擇素參與白細胞、內皮細胞的血小板吸附環節，可介導早期炎癥反應[9-10]，同時其水平還能反映冠狀動脈內血小板活化、凝血系統激活及心肌缺血程度的密切關系，且能間接反映抗凝藥物對血小板活性的影響。本研究中觀察組術中和術后P-選擇素水平均低于對照組(P<0.05)，對照組術中和術后P-選擇素水平均高于術前(P<0.05)，表明相較于肝素聯合氯吡格雷方案，單純比伐盧定應用有助于降低行PCI術STEMI病人P-選擇素水平，但其術后水平較術中降低則進一步提示比伐盧定可在短期內對血小板活性進行抑制。比伐盧定主要通過對凝血酶活性進行抑制而達到抗血小板效應，其中凝血酶屬于強力血小板誘導劑，無須與血漿蛋白結合和輔助因子，故抗凝效果預測性更強[11]。肝素已被證實無明確抗血小板聚集作用，且用藥早期還可能激活血小板活性和誘導血小板聚集潛在風險[12]；而對于行PCI術治療STEMI病人有效避免出血事件發生可進一步降低死亡風險，尤其適用于存在出血高危因素病人；此外替羅非班盡管具有良好抗血小板聚集作用，但其并無血小板表面P-選擇素表達抑制效應[13-14]。

本研究中兩組術后30 d MACE發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，顯示兩種抗凝方案用于行PCI術STEMI病人治療具有相近MACE發生風險；盡管觀察組P-選擇素水平明顯下降，但并未對支架內血栓、心絞痛及再發心肌梗死發生產生積極降低作用。這可能與納入樣本量少、隨訪監測時間不足或短期內P-選擇素水平改變影響效應不足有關，故仍需更深入研究確證。本研究中觀察組急性支架內血栓發生率為1.33%，與以往研究結果[15]相一致，但因研究未對是否接受比伐盧定持續輸注進行分組比較，故難以確定是否與術后持續輸注3 h密切相關。已有學者研究證實，PCI術后立即停止滴注比伐盧定可能因藥物半衰期過短導致血藥濃度下降較為明顯，易形成明顯藥物空窗期，而術后2～4 h為急性支架內血栓形成高危期[16]。觀察組在術后給予比伐盧定1.75 mg/ (kg·h)持續靜脈輸注3 h，有效抗栓濃度抑制PCI后高危期急性支架內血栓形成，這對于改善病人遠期預后具有重要意義，與Valenti等[17]研究結果相符。藥理學和藥代動力學研究顯示，比伐盧定在藥物活性成分、血小板聚集抑制效果、藥物半衰期及肝素介導血小板減少癥方面均較傳統抗凝方案具有明顯優勢[18]。

綜上所述，相較于肝素聯合替羅非班方案，比伐盧定方案用于行PCI術STEMI病人抗凝可有效降低BRAC2-5型出血事件發生率，下調P-選擇素水平，且未增加MACE風險。