毒結清口服液聯合VAD方案治療骨髓瘤骨病30例臨床觀察

廣西中醫藥大學第一附屬醫院血液科，廣西 南寧 530023

多發性骨髓瘤(Multiple Myeloma,MM)是一種來源漿細胞的惡性腫瘤，骨髓瘤細胞在體內克隆增殖，引起溶骨性的骨質破壞；同時通過分泌克隆性免疫球蛋白，抑制正常免疫球蛋白的合成，臨床上常見合并有高鈣血證、腎衰竭、貧血、骨破壞以及骨髓瘤細胞髓外侵潤所致的各種損害[1-2]。骨髓瘤骨病(Myeloma Bone Disease,MBD)是其最常見并發癥，高達80%的MM患者合并有骨相關疾病，表現多有骨痛、高鈣血癥、溶骨性骨質破壞、病理性骨折及神經壓迫等，嚴重影響MM患者生活質量和生存時間[3-4]。近年來，我們用毒結清口服液聯合VAD方案對MBD患者進行治療，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年7月至2017年12月在本院住院或門診治療的MM患者60例。全部患者診斷符合2015年《中國多發性骨髓瘤診治指南》[5]的標準，同時還符合以下條件：均以骨痛為主要表現，經X線/CT發現有1處以上骨質破壞病灶，其中有脊柱壓縮性骨折患者31例，有一處以上肋骨骨折患者10例；年齡在42～70歲。所有患者隨機分為兩組，對照組30例，其中男性18例，女性12例；年齡42～69歲，平均(61.38±7.68)歲，臨床分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期20例；病程0.2～2.0年。平均(1.72±0.87)年；治療組30例，其中男性16例，女性14例；年齡44～70歲，平均(61.50±8.65)歲；臨床分期：Ⅱ期9例，Ⅲ期21例；病程0.25～2.1年，平均(1.75±0.85)年。兩組患者的性別、年齡、臨床分期、病程資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 診斷標準 參照2015年《中國多發性骨髓瘤診治指南》[5]活動性(有癥狀)MM診斷標準：①骨髓單克隆漿細胞比例≥10%和或組織活檢證明有漿細胞瘤；②血清和或尿出現單克隆 M 蛋白；③骨髓瘤引起的相關表現：Ⅰ.靶器官損害表現(CRAB)：[C]校正血清鈣>2.75 mmol/L；[R]腎功能損害(肌配清除率<40 ml/min或肌酐>177 μmol/L)；[A]貧血(血紅蛋白低于正常下限20 g/L或<100 g/L)；[B]溶骨性破壞，通過影像學檢查(X線片、CT或PET-CT顯示1處或多處溶骨性病變 Ⅱ.無靶器官損害表現，但出現以下1項或多項指標異常(SLiM):[S]骨髓單克隆漿細胞比例≥60%；[Li]受累/非受累血清游離輕鏈比≥100；[M]MRI檢查出現>1處5 mm以上局灶性骨質破壞。

1.3 納入標準 ①符合《中國多發性骨髓瘤診治指南》[5]診斷標準；②年齡18～70歲；③均以骨痛為主要臨床癥狀，X線/CT檢查發現有1處以上的骨質破壞病灶；④主要器官功能基本正常，符合化療適應癥；⑤無受試藥物過敏；⑥預計生存期大于6個月；⑦患者及家屬均知情同意，自愿參與研究。

1.4 排除標準 ①妊娠期或哺乳期婦女；②合并嚴重心肝腎疾病及不能耐受化療者；③合并有精神疾病或有智力障礙病史者；④無骨痛或骨質破壞等骨病變；⑤合并有其他未治愈的惡性腫瘤或傳染性疾病者；⑥病例資料不全，不能評價療效者。

1.5 方法

1.5.1 對照組 采用VAD方案化療：長春新堿0.4 mg/m2(廣東嶺南制藥有限公司，H20065857)，持續靜脈泵入(civ)24小時，第1～4天；阿霉素10 mg/m2(深圳萬樂藥業有限公司，H44024360)，civ 24小時，第1～4天；地塞米松40 mg(河南潤弘制藥股份有限公司，H41020330)，靜脈滴注，第1～4天、9～12天、17～20天，在化療期間，患者常規給予止吐、護肝腎等支持性治療。每4周重復1次，共4個療程。

1.5.2 治療組 在對照組基礎上，加毒結清口服液口服(桂藥制字Z01060068)20 mL/支，每天3次，第1～20天連續服用，每4周重復1次，共4個療程。

1.6 觀察指標 ①骨痛評價根據WHO數字疼痛分級法(NRS) 評估患者骨痛情況[6]：0為無痛；1～3為輕度疼痛；4～7為中度疼痛；8～10為重度疼痛。②各組治療前后血清β2微球蛋白(β2-MG)水平變化情況。

1.7 療效判定 參照中國多發性骨髓瘤診治指南(2015年)標準進行療效分析：分為完全緩解(Complete Response,CR)、非常好的部分緩解(Very Good Partial Response,VGPR)、部分緩解(Partial Response,PR)、疾病穩定(Stable disease,SD)和疾病進展(Progressive disease,PD)[5]。總有效率=(CR+VGPR+PR)例數/總例數×100%。

2 結果

2.1 兩組骨痛評分比較 兩組治療后的骨痛評分較治療前均有明顯下降(P<0.05)；治療組治療后的骨痛評分顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

組別例數治療前治療后 對照組307.30±1.613.92±1.71△治療組307.36±1.36 2.66±1.31△*

注：與同組治療前比較，△P<0.05；與對照組比較，*P<0.05。

2.2 兩組血清β2-MG水平比較 兩組患者治療后的血清β2-MG水平均較治療前顯著下降(P<0.05)；治療組治療后的血清β2-MG水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清β2-MG水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

2.3 兩組臨床療效比較 治療組有效率為76.67%(23/30)，對照組有效率為63.33%(19/30)。治療組的有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組臨床療效比較 (例)

注：與對照組比較，*P<0.05。

3 討論

多發性骨髓瘤患者常伴不同程度的骨質損害，表現多為骨痛、病理性骨折、溶骨性破壞、高鈣血癥及脊髓壓迫等，嚴重影響患者的生活質量。絕大部分的MM患者在發病初期或者疾病進展過程中會出現以骨痛、廣泛性骨質疏松、溶骨性骨病變和病理性骨折為主要表現的骨髓瘤骨病(MBD)，可明顯增加患者的傷殘率和死亡率[2-7]。因此對MBD患者，及時早期采取緩解骨損害的治療方法，可明顯改善患者生活質量和預后[8-9]。

β2-微球蛋白(β2-MG)是一種由血小板和淋巴細胞分泌的單鏈非糖基化多肽，MM患者由于瘤細胞的增殖及腎功能的損害而導致血、尿β2-MG水平增高。β2-MG作為反映MM患者腫瘤負荷的獨立預測因子，其也可有效反映MM細胞的克隆及增殖活性[10]，臨床上常把β2-MG作為判斷MM病情進展及預后的重要因素[11]。

VAD方案是非移植骨髓瘤患者有效的化療方案，具有價格低廉，起效快速，不損傷造血干細胞，骨髓抑制輕，可用于腎功能受損患者等優點，對初始治療及難治復發的患者均有一定效果[12]。VAD方案中的長春新堿可通過腫瘤細胞微管蛋白干擾腫瘤細胞代謝，具有較廣泛的抗腫瘤活性[13]。阿霉素是蒽環類的抗菌藥，其可通過損傷DNA的結構，從而達到抑制腫瘤細胞的增殖和導致腫瘤細胞的凋亡[14]。骨髓瘤細胞是由骨髓中的漿細胞惡變而來，MM往往對激素有較高的敏感性，糖皮質激素可誘導淋巴細胞的凋亡，殺傷淋巴系統的腫瘤細胞[15]。且激素的輔助治療有較明顯的止痛效果，可提高療效和延長緩解時間[16]。

中醫認為該病多因先、后天的虧虛、失養或病久體虛，導致脾腎不足，兼有風寒濕毒或風濕熱毒之邪侵襲體內，導致氣血運行失常，內生痰瘀，痰瘀之邪，相互搏結，阻滯經絡，經脈筋骨失于濡養而發病。毒結清口服液是我院總結治療癌病驗方，以健脾腎、化瘀毒立法組方的院內制劑。我們前期的經驗提示，毒結清聯合化療能明顯改善MM患者的生活質量，緩解骨痛，降低血鈣和CRP水平，較單純化療組的療效好[12]。

本研究結果提示：毒結清口服液聯合VAD化療方案能明顯改善MBD患者骨痛評分和降低血清β2-MG水平，臨床療效較好，值得臨床推廣應用。