女性壓力性尿失禁治療新進展

羅振愷，矯賓賓，張 萌，徐 鑫，張 冠，，3※

(1.北京大學中日友好臨床醫學院，北京 100029； 2.中日友好醫院泌尿外科，北京 100029；3.中國協和醫科大學中日友好臨床醫學院，北京 100029)

壓力性尿失禁(stress urinary incontinence，SUI)是中老年女性常見的泌尿外科疾病。全世界23%～45%的女性人群存在不同程度的尿失禁，其中約7%有明顯的臨床尿失禁癥狀[1]。SUI癥狀表現為患者在腹壓升高(咳嗽、噴嚏或跑步)時，尿液會從尿道口不自主流出。根據發病機制其分為解剖型與功能型。其中，解剖型在臨床較為常見，約占90%，其發病機制為當恥骨尿道韌帶松弛時，會造成腹壓傳導率不一致，導致尿道下移并伴尿道中段開放。功能型較為少見，其主要與尿道括約肌關閉功能缺陷有關。女性SUI的危險因素主要有年齡、妊娠、陰道分娩、胎次、肥胖等[2]。而婦科手術尤其是子宮切除術可使SUI的患病風險增加一倍[3]。隨著人口增長與社會老齡化加速，SUI已成為一項全球性公共衛生問題，尤其在我國隨著人口老齡化趨勢的日益加劇，SUI患病人數不斷增加。因此，SUI的診斷與治療顯得尤為重要。SUI的治療方式多種多樣，目前其一線治療方式有保守治療和手術治療。對于輕中度SUI，一般采取保守治療，若保守治療無效或針對重度SUI則考慮手術治療。隨著科學技術的發展與人們對該病認識的提高，無論是保守治療還是手術治療均有了明顯進步。現就SUI治療新進展予以綜述。

1 保守治療

1.1盆底肌肉鍛煉(pelvic floor muscle training，PFMT) 在保守治療中，PFMT是治療SUI的主要方法。1948年，Kegel[4]首先報道了以鍛煉恥骨尾骨肌為主的PFMT，其通過反復、自主地進行盆底肌肉群收縮和舒張，增大盆底肌張力、增加尿道阻力、恢復松弛的盆底肌，以達到預防和治療女性尿失禁和生殖器官脫垂的目的。自20世紀70年代起，先后出現了通過生物反饋裝置、電刺激和陰道錐等鍛煉骨盆底肌肉的方法，但PFMT因其可行性強、并發癥少、成本低等優點仍為SUI的一線治療方式。García-Sánchez等[5]對相關文獻進行薈萃分析認為，在女性尿失禁的治療中PFMT能改善女性患者的癥狀和生活質量。同時，加強患者的自我管理與監督意識也可以提高PFMT的長期治愈率。過去患者因自我管理意識較差或缺乏相應長期指導而不能堅持進行PFMT，導致SUI復發。隨著互聯網技術的迅速發展，以往患者對PMFT治療依從性低的問題得到解決。患者可以通過互聯網接受PFMT遠程指導或進行自我管理，Lindh等[6]納入169例SUI患者采用非面對面形式進行PFMT，隨訪4～12個月，結果顯示77%的患者癥狀得到明顯改善。也有文獻報道，患者可通過手機app更為方便、快捷地接受PFMT治療指導和自我管理[7]。此外，PFMT也可聯合其他治療方式治療SUI。女性更年期期間，乳酸菌定植減少，陰道pH值增加和陰道黏膜萎縮可導致排尿頻率增加。Capobianco等[8]報道，采用陰道乳酸桿菌和雌三醇聯合PFMT治療可明顯改善SUI癥狀并減少泌尿系統感染的發生，他們認為可將此療法作為絕經期SUI患者的一線治療方法。另有文獻報道，陰道內壓生物反饋和會陰肌電生物反饋輔助PFMT的治療效果優于單獨進行PFMT[9]。

1.2藥物治療 目前，治療SUI的藥物有雌激素、度洛西汀等。女性絕經后雌激素水平下降，包括SUI在內的泌尿生殖系統疾病發病率升高[10]。Matsubara等[11]通過動物實驗發現，雌激素會影響膠原蛋白的合成，局部陰道給藥可通過減少逼尿肌收縮頻率來增加膀胱感覺閾值并松弛逼尿肌。Bodner-Adler等[12]報道，低雌二醇水平可降低尿道閉合壓力，其可能對下尿路和節制機制產生負面影響，從而增加SUI的患病風險。Cochrane報告稱，局部使用雌激素治療可以改善尿失禁癥狀，但長期全身替代性使用雌激素可增加心臟病、腦卒中、乳腺癌和子宮內膜癌的患病風險[13]。Liapis等[14]對92例行尿失禁術后患者給予持續雌二醇陰道給藥，91例單純行尿失禁術后患者無任何處理，隨訪6個月，結果顯示患者尿頻癥狀發生率分別為2.17%、10.99%，患者尿急癥狀發生率分別為3.26%、13.19%，該研究未報道長期隨訪結果。目前，雌激素治療在給藥形式、劑量和途徑等方面尚存在爭議，仍需大量臨床研究評估其療效和安全性。度洛西汀是一種選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，其可作用于神經中樞從而導致膀胱容量增加并增強尿道括約肌收縮，從而改善尿失禁癥狀[15]。度洛西汀雖能治療SUI，但因其具有肝毒性和損害中樞系統，所以安全性仍受到質疑。英國國家衛生與臨床技術優化研究所建議，不要將度洛西汀作為SUI的一線治療或常規二線治療[16]。

1.3激光治療 激光治療的作用機制與膠原蛋白熱變性有關。膠原蛋白是盆底支撐結構的重要組成部分，通過激光的光熱作用可使膠原蛋白受熱變性破壞膠原分子間穩定的三螺旋結構，使其沿著縱軸縮短，從而重構膠原蛋白和促進新的膠原蛋白產生。激光處理后的組織更加緊致，盆底肌的收縮能力也明顯提高[17-18]。為不破壞周圍組織實現膠原蛋白的收縮，激光光熱溫度必須為60～65 ℃[19]。激光治療不僅用于治療SUI，還可治療陰道萎縮、糜爛等更年期陰道疾病。目前，用于治療SUI的激光主要有二氧化碳激光和陰道ER∶YAG激光等。Pagano等[20]的研究納入33例絕經期患者，進行二氧化碳激光治療后隨訪3個月，結果發現SUI癥狀的發生頻率降低，患病程度減輕，研究過程中無不良事件發生。Neimark等[21]的研究納入98例女性SUI患者，經ER∶YAG激光治療后隨訪發現，73%的患者臨床癥狀得到明顯改善。Lin等[22]報道，ER∶YAG激光治療對SUI合并膀胱過度活動癥患者有效，并提高性生活質量。有薈萃分析認為，與其他用于SUI治療的微創手術相比，需要更嚴格和充分的試驗來評估激光手術的相對益處和不良事件[23]。但作為非侵入性治療手段，激光治療尿失禁因操作簡單、治療時間短、安全系數高、微創等優點仍受到臨床醫師的青睞。

2 手術治療

2.1尿道中段懸吊術 SUI手術治療的目標為骨盆結構的解剖學和功能學恢復。隨著對SUI發病機制研究的深入，女性SUI的手術治療取得極大進步和發展。以往治療SUI常用的陰道前壁修補術、恥骨后膀肌尿道懸吊術和膀胱頸吊針懸掛術等，因其創傷大、術后并發癥多等，現已基本不用。DeLancey[24]于1994年提出了“吊床”理論，并在解剖學和生物功能學的基礎上闡釋了女性SUI的發病機制。1996年Ulmsten等[25]在“吊床”理論的基礎上，提出應用經陰道無張力尿道中段懸吊術(tension-free vaginal tape, TVT)來治療SUI。雖然其療效穩定、損傷小，但術后容易出現膀胱穿孔、出血、排尿困難等并發癥。隨后Delorme[26]報道了由外向內經閉孔的穿刺途徑，即經閉孔向內無張力尿道中段吊帶術(trans-obturator vaginal tape out-inside, TOT)術式。

2003年，de Leval[27]報道了由內向外的經閉孔途徑，即經閉孔向外無張力尿道中段吊帶術(trans-obturator vaginal tape inside-out, TVT-O)術式。雖然TVT-O/TOT基本不會損傷到膀胱和髂血管，但可能會損傷閉孔神經和造成腹股溝區疼痛。為進一步減少并發癥發生，2006年出現了單切口尿道中段吊帶術(single-incision mini-sling,SIMS)，即只有尿道中段處的一個切口，將縮短的吊帶放置于恥背后或閉孔處，可縮短吊帶長度，減輕對組織的創傷[28]。與前兩代吊帶術相比，SIMS治愈率并不低。Blewniewski等[29]的研究納入140例SUI患者，其中TVT-Secur組65例、MiniArc組5例、Adjust組70例，隨訪1～12個月發現，82.1%的患者能順利排尿并無尿失禁發生。Dogan等[30]的研究將SUI患者隨機分成SIMS組(89例)和TOT組(89例)，隨訪24個月，結果顯示兩組的客觀治愈率分別為89.92%、85.44%，差異無統計學意義。由于SIMS只有一個切口，故患者術后疼痛明顯減輕。Xin等[31]將368例SUI患者分成SIMS組和TVT-O組，術后第1天統計視覺模擬評分法評分發現，SIMS組的評分明顯低于TVT-O組。與前兩代吊帶術相比，SIMS臨床應用時間較短，故還未大范圍推廣。但目前已有的單切口吊帶(TVT-Secur、Adjust、Minarc等)均在臨床上取得不錯療效，具有良好的發展前景。

2.2尿道周圍注射療法 除尿道中段吊帶術外，也可以注射尿道填充劑治療SUI。尿道壁黏膜下層注入尿道填充劑可以提升尿道黏膜的張力，從而恢復尿道括約肌自行節律和尿道阻力[32]。理想的填充劑應易在局部麻醉下注射，且不可被吸收、不具有免疫原性，在體內能保持其形狀、體積，以發揮長期臨床療效[33]。近年來，人們先后使用了石蠟、自體脂、聚四氟乙烯、戊二醛交聯動物膠原蛋白和透明質酸等材料，它們因明顯的過敏反應或從注射部位遷移等不良事件而被棄用[34]。現在最常使用的材料為聚二甲基硅氧烷和聚丙烯酰胺凝膠[34-35]。除此之外，有研究發現將有機硅彈性體注射到尿道周圍組織幾分鐘后，其會從液態相變成固態相從而支撐尿道，它已被證明具有良好的生物相容性和較低遷移風險，可以長期改善SUI癥狀[36]。Vardar等[37]發現，通過注射含有胰島素樣生長因子-1的膠原蛋白和纖維蛋白交聯微珠，可以誘導人類平滑肌細胞向體外遷移，從而達到更好的治療效果。尿道填充劑安全性高，并發癥發生率低，最常見的并發癥為尿路感染，嚴重的并發癥包括尿道周圍膿腫和肉芽腫等[38]。雖然尿道填充劑可以為SUI患者提供安全、持久的治療，但其對中、重度SUI患者的療效仍需進一步研究。

2.3干細胞療法 干細胞療法，又稱為再生醫療技術，其是通過將健康的干細胞移植到患者體內修復或替換受損細胞或組織，從而達到治愈的目的。干細胞可以分為胚胎干細胞和成體干細胞。其中，胚胎干細胞可以分化為全部組織類型，而成體干細胞是存在于已分化組織中的未分化細胞，可以自我更新，同時在一定的條件下也可以分化，產生各種特異的細胞類型。迄今為止，胚胎干細胞在因倫理學而限制了其在臨床試驗中的應用。而成體干細胞沒有顯著的倫理和與其使用相關的問題。自21世紀初開始，隨著組織工程的進步和再生醫學的發展，干細胞治療已經通過了動物模型的測試和臨床試驗，其被證明具有恢復尿道括約肌的潛能[39-40]。目前，所采用的干細胞類型根據其來源可分為肌源性干細胞、脂肪來源干細胞、骨髓間充質干細胞和尿源性干細胞[41]。2008年，Carr等[42]首先報道了使用肌源性干細胞治療SUI，結果顯示受試的8例患者中5例患者尿失禁癥狀明顯改善，且研究過程中無不良事件報道。Stangel-Wojcikiewicz等[43]納入16例女性SUI患者，在尿道周圍注射肌源性干細胞后隨訪8個月發現，75%的SUI患者最大尿道閉合壓力升高，SUI癥狀得到明顯緩解。同時，還可以利用尿道中段吊帶結合干細胞再植治療SUI。尿道中段吊帶用于支持過度活躍的膀胱頸部和狹窄的近端尿道，已被證明是治療SUI的有效措施[44]。但現有的尿道吊帶作用機制只依賴于自身機械力而缺乏理想的順應性和收縮性。另外，由于支架降解可能導致置入后吊帶張力減弱，所以難以獲得令人滿意的治療效果。理想的吊帶材料應安全耐用，且缺乏抗原性，而自身組織細胞符合這些條件。故將干細胞納入尿道吊帶具有明顯的優勢，不僅可以增強置入吊帶后的機械強度還可以促進尿道周圍韌帶、括約肌的再生。Cannon等[45]在SUI的大鼠模型中，將肌源性干細胞植入小腸黏膜下層吊帶，發現小腸黏膜下層吊帶的機械性得到改善，且肌源性干細胞的存在能保護吊帶不被自體吸收。尿道中段吊帶結合干細胞再植為SUI患者提供了更好的長期療效，然而需進一步測試并挑選體內具有理想生物力學特性的組織。同時雖然干細胞療法被研究者認為是治療SUI最有希望的方法，但并非所有患者均適合該療法，且最佳干細胞類型尚未確定。因此，仍需要大樣本的長期臨床試驗對干細胞療法進行評估。

3 小 結

隨著醫療技術的發展，SUI的治療逐漸向更加微創、高效、低復發率的方向發展。目前，PFMT是經典的一線保守治療方法，激光治療因具有簡單、高效、微創等優點，所以也逐漸受到臨床醫師的青睞。PFMT與其他治療方式結合可提高遠期治愈率，減少SUI癥狀的發生。雖然尿帶中段吊帶術是目前手術治療的主流選擇，但對于老年患者和拒絕手術的患者，可以選擇尿道填充劑進行治療。且隨著組織生物學與再生醫學研究的不斷深入，干細胞療法也會越來越成熟。未來，應根據SUI患者病情，制訂相應的診療策略，達到個體化治療，以取得更好的療效。