預防老年髖關節手術患者術后認知功能障礙的麻醉相關措施研究進展

楊 靜，黎 平，唐曉寧

(重慶醫科大學附屬第一醫院麻醉科，重慶 400016)

術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是指術前認知功能正常的患者在手術麻醉后出現的以認知功能不全為主要表現的一種臨床并發癥，年齡是其獨立危險因素[1]。早在1955年就有學者認為，POCD可使患者產生較大的主觀變化[2]；目前其已被神經心理學、神經精神疾病相關蛋白及炎癥介質和影像學檢查等予以證實[3]。據國際術后認知功能障礙研究小組報道，非心臟手術術后1周POCD的發生率約為25.8%，術后3個月POCD的發生率為9.9%；同時該小組認為，POCD與患者術后生活質量下降、工作能力減退、依賴社會福利等有密切聯系，甚至POCD還可增加患者的死亡風險[4]。由于髖關節手術患者常為高齡，基礎合并癥較多，同時髖關節手術過程中手術切口及應激反應大等因素均可增加此類患者POCD的發生風險，所以髖關節術后PCOD的發生率僅次于心臟手術[2,4-5]。現通過患者圍術期神經系統炎癥反應、疼痛程度及術中麻醉深度的管理三個麻醉可控因素，闡述預防老年患者髖關節手術POCD發生的麻醉相關保護措施。

1 降低中樞神經系統炎癥的相關措施

中樞神經系統炎癥反應促進POCD形成的機制是指圍術期的有創性操作或藥物等致機體產生的促炎因子(白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等)通過直接或間接途徑穿過破損的血腦屏障進入中樞神經系統，激活中樞神經系統內的神經元及小膠質細胞，在中樞神經系統(海馬腦區)產生一系列炎癥介質，介導線粒體的損傷及細胞能量代謝功能下降，最終使患者的記憶和學習等功能受損[5]。且中樞神經系統炎癥反應是POCD發生的公認機制之一。

有學者發現，圍術期過氧化應激反應與術后認知水平有一定聯系。如Zheng等[6]得出，髖部手術患者術后的8-異前列腺素F2α(診斷過氧化應激反應標準之一)水平與患者術后譫妄及POCD的發生發展密切相關，且8-異前列腺素F2α可作為一個獨立指標預測患者術后譫妄及POCD的發生。基礎研究表明，與未行脾切除手術大鼠相比，脾切除術后大鼠中樞系統內脂質過氧化物、丙二醛、超氧化物歧化酶等氧化應激產物水平明顯升高；且術后神經精神行為測試也提示，脾切除術后大鼠POCD發生率較未行脾切除手術大鼠高[7]。因此，圍術期氧化應激反應導致POCD發生的機制可能為患者術中出現的低氧血癥、低血壓、脂肪微栓、非腎上腺素及非膽堿能神經傳導系統紊亂等，導致患者中樞內產生較強的過氧化作用進而損傷中樞神經元，其可使患者的學習、記憶等認知功能下降。故采取相應措施降低患者中樞神經系統炎癥水平，及抗過氧化應激反應可改善患者中樞損傷程度，并延緩其POCD的發生及發展。

1.1應用右美托咪定(dexmedetomidine，Dex) Dex作為高選擇性腎上腺素能α2受體激動劑，除發揮鎮靜、鎮痛、抑制交感過度興奮效應外，還可通過促使患者產生接近生理狀態的睡眠周期、降低神經元炎癥反應、激活抗細胞凋亡途徑、穩定中樞血流動力學等機制保護中樞神經系統，從而成為預防髖關節手術POCD發生的重要措施之一[8]。有Meta分析得出，Dex在非心臟大手術中可以提高全身麻醉患者術后簡易智力狀態檢查量表評分值，降低POCD的發生率[9]。且Dex復合神經阻滯的應用，還可以降低患者膽堿能和腎上腺素能神經反射水平，改善術中的舒適度，增強局部麻醉藥物的神經阻滯作用(通過對外周C纖維及Aα纖維的傳導功能產生濃度依賴性抑制作用)[10]。

有學者于腰硬聯合麻醉中泵注0.4 μg/(kg·h)的Dex持續10 min，后改為0.2 μg/(kg·h)直至手術結束，術后分析患者POCD發生率及血漿中樞神經特異性蛋白水平得出，Dex可降低患者中樞神經特異性蛋白水平和POCD的發生率[11]。另有學者通過將喉罩機械通氣、神經阻滯及Dex聯合應用于髖關節手術探索Dex的最佳輔助用量，于麻醉誘導前給予患者1.0或0.5 μg/kg的Dex，20 min內輸注完畢，結果發現Dex劑量為0.5 μg/kg的患者術后簡易智力狀態檢查量表評分更高，術中血流動力學更穩定，低血壓或心動過緩的發生率更低[12]。同時，有文獻報道Dex與腰骶叢+胸12椎旁神經阻滯與丙泊酚復合腰骶叢+胸12椎旁神經阻滯相比，Dex可縮短患者的術后康復時間(下床及出院時間)，降低術后譫妄及術后3個月POCD的發生率[13]。Dex復合腰硬聯合麻醉的研究也提示，Dex可降低患者的白細胞介素-1β(致突觸可塑性受損、影響長時間增強電位，使患者記憶、學習功能受損)、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α(促進神經的退行性改變)水平，穩定患者圍術期T淋巴細胞亞群數量，證實了Dex的神經保護作用[8]。

1.2應用烏司他丁 有研究發現，與術前或未發生POCD的患者相比，POCD患者術后7 d及3個月的外周血α1-抗糜蛋白酶水平明顯升高，故推測白細胞介素-1介導表達的α1-抗糜蛋白酶與認知功能的相關性可能為α1-抗糜蛋白酶可降低其余蛋白酶對蛋白質的降解，增加神經精神相關蛋白(β-淀粉樣蛋白、微管相關蛋白及中樞神經特異性蛋白等)的聚集，從而加劇了神經凋亡及退行性改變[14]。而烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，其不僅可降低α1-抗糜蛋白酶水平、清除氧自由基、降低炎癥介質(白細胞介素-1、6、8)水平等，還可改善微循環和微灌注。同時有Meta分析得出，烏司他丁在圍術期的應用可減少患者POCD的發生[15]。

康亞梅[16]研究認為，烏司他丁的應用可降低髖關節患者術后血清中樞神經特異性蛋白水平，增加術后簡易智力狀態檢查量表評分。另有研究通過統計應用及不應用烏司他丁患者的POCD發生率得出，烏司他丁組的POCD發生率為4.8%(1/21)，而對照組的發生率可高達40.7%(10/27)[17]。除上述蛋白酶抑制作用外，有學者提出烏司他丁在基因水平還可增加神經生長因子、腦源性神經營養因子的表達，減少膠質細胞的凋亡,產生腦保護作用[18]。

2 降低圍術期疼痛的相關措施

據統計，擇期手術術后2周仍有30%～40%的患者有中重度手術區域的疼痛，且髖關節術后終身伴隨手術區域疼痛的患者高達5%[19]。疼痛作為第五大生命體征，可造成患者厭惡、抑郁、焦慮等不良情緒，同時圍術期疼痛還可通過局部炎癥反應作用于痛覺感受器傳導至中樞，使得與部分認知功能重疊的痛覺中樞做出反應。據文獻報道，若疼痛控制不佳導致阿片類藥物使用過量，可升高細胞外腺苷水平，激活海馬細胞表面腺苷受體，進而損傷大鼠長時程增強及空間記憶能力[20]。近年有研究發現，術前未良好控制的疼痛與POCD的發生密切相關：如陳思涵等[21]通過基礎研究提出，術前的慢性疼痛可通過大腦中縫背核，影響5-羥色胺能神經元通路對前額葉皮質認知功能腦區的作用，并在手術或麻醉等刺激下易化患者POCD的發生。因此，圍術期采取適當的鎮痛措施，不僅可緩解患者的應激反應、緊張焦慮的情緒，還可降低術中阿片類藥物的用量和POCD的發生率。

2.1應用帕瑞昔布鈉 作為高選擇性環加氧酶-2抑制劑，帕瑞昔布鈉具有良好的鎮痛、降低疼痛中樞敏化發生率和外周炎癥因子水平的作用，還可抑制β內啡肽的生成及應激反應，降低阿片類鎮痛藥物的使用劑量[22]。有學者通過對比在圍術期使用嗎啡或帕瑞昔布的鎮痛效果發現，與嗎啡組相比，帕瑞昔布組患者圍術期神經元特異性烯醇化酶、中樞神經特異性蛋白水平及POCD發生率明顯降低[23]。另有研究于術前使用40 mg帕瑞昔布，結果發現與未使用帕瑞昔布組相比，帕瑞昔布組術后的芬太尼及曲馬多用量和血漿皮質醇水平降低，且簡易智力狀態檢查量表評分和中樞神經特異性蛋白水平均提示帕瑞昔布超前鎮痛可減少POCD的發生[24]。

有學者于髖關節手術麻醉前復合應用40 mg帕瑞昔布鈉及硬腰聯合麻醉，得出帕瑞昔布鈉可減少老年髖部手術術后7 d的血漿白細胞介素-1和核因子κB的表達及降低POCD的發生率[25]。另有學者分別于麻醉誘導前15 min及手術結束后12 h應用帕瑞昔布鈉40 mg，結果得出雖然兩組的POCD發生率差異無統計學意義，但帕瑞昔布鈉仍能降低髖關節手術POCD的發生風險及血漿白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α水平[26]。此外，有學者復合應用帕瑞昔布鈉及Dex或烏司他丁得出，聯合應用較單獨應用帕瑞昔布鈉或Dex或烏司他丁，可減少患者POCD的發生[27-28]。

2.2神經阻滯 有研究認為，麻醉方式是影響髖關節手術患者死亡率的獨立危險因素[29]。神經阻滯的介入可通過使神經支配區域感覺運動功能暫時喪失并阻斷傷害性刺激上傳，表現為減輕患者的疼痛、抑制圍術期不良應激反應、維持血流動力學的穩定，同時減少圍術期全身麻醉及阿片類藥物用量，從而加速患者的術后恢復[30]。

臨床研究中，有部分學者將髂筋膜神經阻滯、坐骨神經阻滯、腰及骶叢神經阻滯、股神經阻滯等復合無肌松自主通氣的麻醉應用于髖關節手術過程，結果均提示與全身麻醉相比，神經阻滯可明顯減少圍術期阿片類藥物的用量，術后早期鎮痛效果更佳，且明顯縮短了患者下床活動時間和出院時間，還降低了患者POCD和術后譫妄的發生率[30-32]。

2.3經皮穴位電刺激(transcutaneous electrical acupoint stimulation,TEAS) TEAS是一種經皮神經電刺激與穴位治療相結合的新型針灸療法，可輔助麻醉過程，具有減少麻醉藥劑量、降低應激反應、維持血流動力學穩定、提高術后恢復質量等優勢[33]。同時，有研究提示TEAS還具有腦保護作用：其可調節腦血流量，改善腦組織的微循環，甚至在病理情況下仍可調節各腦區的血流分布[34]。王均爐等[35]的研究得出，TEAS可顯著降低大腦的糖及氧代謝水平，且TEAS還可提高腦組織的缺氧耐受程度。此外，有學者通過統計簡易智力狀態檢查量表評分及血清中樞神經特異性蛋白水平評估TEAS輔助下麻醉患者的術后認知功能得出，TEAS可降低中樞神經特異性蛋白水平及POCD的發生率[36]。

TEAS在髖關節手術中的應用主要有：麻醉誘導前30 min及術中經皮電刺激四神聰、神門、內關穴[37]，術前1～3 d及術后1～3 d經皮電刺激四關穴[38]，術前1～5 d經皮電刺激百會、大椎二穴[39]等，并監測患者的中樞炎癥介質(神經元特異性烯醇化酶、中樞神經特異性蛋白、腫瘤壞死因子-α等)及術后簡易智力狀態檢查量表評分，結果均顯示TEAS對髖關節患者POCD的發生具有良好的保護作用。

3 麻醉深度的監測

監測麻醉深度可以優化麻醉藥物的應用，避免藥物使用不當而導致的麻醉過深或過淺，并減少患者蘇醒延遲、低血壓、術中知曉等不良反應的發生。雖然在髖關節手術中麻醉深度的監測應用較少，但已有研究證實監測麻醉深度對全身麻醉患者術后認知功能的改善具有重要作用。如Chan等[40]研究得出，在腦電雙頻指數指導下的手術麻醉可減少患者術后3個月POCD的發生；同時他們還指出，術中麻醉深度的監測可以作為減少POCD發生的實用性手段。歐洲麻醉學會于2017年發表的基于循證和專家共識的術后譫妄指南也將“麻醉深度的監測以避免麻醉過深”作為高質量證據，以減少術后譫妄的發生[41]。雖然術后譫妄與POCD的發生機制暫不明確，但采取措施減少術后譫妄發生的同時也可減少POCD的發生[42]。

近年有學者將智能引導視圖應用于髖關節手術的麻醉管理，該技術可根據當前患者應用的全身麻醉藥物劑量及速度計算目前的麻醉深度和預測其走勢，實驗得出智能引導視圖引導下的麻醉管理可縮短術中低血壓持續時間，降低圍術期心、肺、腦不良事件的發生率，及使患者的出院時間提前[43]。據報道，海馬組織對缺血、缺氧較為敏感，大腦供血不足可引起海馬細胞能量代謝異常和空間記憶功能障礙[44]。研究發現，術中血壓的波動可造成大腦自動調節功能的障礙，導致海馬敏感腦區的缺血缺氧，從而影響術后認知功能[45]。故推測，麻醉深度的監測在手術麻醉期間可維持血流動力學的穩定，避免持續性低血壓狀態，其不僅可避免多器官功能缺血缺氧，還有減少POCD發生的可能。

此外，有學者將腦電圖監測用于全身麻醉期間麻醉深度的管理及預測POCD的發生。腦電圖的振幅及頻率可隨麻醉深度的改變而改變，同時不同麻醉藥物對人體的作用表現形式也不同[46]。既往因為腦電圖復雜的波形、手術麻醉中各干擾因素多，增加了分析難度，限制其在手術麻醉過程中的應用。而Sedline腦功能監護儀可通過分解原始腦電波形，最終呈現為患者當前的狀態指數、密度譜陣列及譜緣頻率，相較于腦電雙頻指數或Narcotrend監測，Sedline處理后腦電圖監測的麻醉深度更為精準、較大程度排除了肌電的干擾、還可判斷當前應用的全麻藥物種類。但Sedline監測用于預測POCD發生的確切征象尚無定論：有學者認為，術中前額部α波能量的下降可作為預估術后認知功能不良的指標之一[47]；同時，有研究認為對術中爆發抑制率的統計可粗略估計患者發生術后譫妄的概率[48]，Chan等[47]的觀點與此一致，認為麻醉深度過深與術后譫妄或POCD密切相關。而Deiner等[49]研究認為，爆發抑制的出現或長時間持續深麻醉狀態對患者的POCD具有保護作用；且Wildes等[50]認為，與常規監護相比，腦電圖監測指導下的麻醉管理不會降低大手術患者術后譫妄的發生率。因此，Sedline處理后的腦電圖監測對預防髖關節手術POCD發生的指導作用仍需進一步的臨床研究證實。

4 小 結

隨著醫學領域對患者圍術期恢復及生存質量關注度的增加，麻醉學逐漸向圍術期醫學轉變，圍術期麻醉的管理將影響患者的轉歸與預后[51]。雖然目前POCD的發生機制尚不明確，但可在髖關節手術麻醉期間，應用Dex、烏司他丁、帕瑞昔布鈉等預防POCD的發生。未來，Sedline監測下麻醉深度的管理仍需要多中心、大樣本的臨床研究，以證實麻醉深度的管理對髖關節手術患者POCD的影響，并指導臨床預防POCD發生的麻醉相關措施進一步科學化、規范化、具體化的實施。