正確運用循證醫學證據指導臨床實踐*

劉 俊

循證醫學經過20多年的不斷發展和完善，已經成為現代臨床醫學對疾病診斷、治療和預防的一門學科，為規范臨床醫生對疾病診斷和防治提供強有力的科學證據，對于指導政府的衛生決策、醫療保險費用的支付和醫學教育事業的發展具有重要的意義。但是，由于疾病的發生和發展過程中存在許多復雜性和不確定性，在實際應用過程中仍然存在一些問題，需要我們在實踐中不斷提高和完善，以便更好地為臨床醫生所用。

1 經驗醫學的地位

在 20世紀80 年代以前, 醫生的臨床實踐都是以經驗醫學模式為主。這種經驗醫學的臨床實踐模式，在當時的醫學發展中起到了積極的作用，甚至許多的藥物和治療方法由于條件的限制，不能按照現在循證醫學的要求進行大規模的臨床研究，缺乏最佳的證據，仍然對患者有明確的治療效果。例如，洋地黃藥物可以改善快速心室率心房纖顫伴有收縮功能下降的心力衰竭患者的心力衰竭癥狀，缺血性心臟病患者心絞痛或伴有心力衰竭患者應用硝酸酯類藥物可改善心肌缺血和心力衰竭癥狀等，這些百年歷史老藥至今依然在臨床中被應用。但也有某些治療在理論上是可行的，但實際某些治療措施遠期對患者生存率無改善，甚至可能是有害的。例如，1987年美國國家心肺血液研究院組織美國10家心血管病研究中心協作進行的一次前瞻、雙盲、隨機、安慰劑對照的臨床研究，即心律失常抑制試驗(cardiac arrhythmia suppression trial,CAST),該研究顯示:Ⅰ類抗心律失常藥物恩卡胺和氟卡胺, 雖然能減少心肌梗死(myocardial infarction,MI)后的室性早搏或室性心動過速的發作, 但卻明顯增加了患者猝死和死亡的風險。鑒于以上結果，安全監測委員會出于人道方面考慮，提前終止了恩卡胺和氟卡胺試驗[1]。經驗醫學主要是依據臨床表現，結合實驗室和相關檢查結果的變化，評價某種藥物或治療方法，它缺乏科學嚴格的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)研究，樣本量小，存在一定的片面性，難以形成廣泛的臨床推廣和應用。雖然經驗醫學存在不足，不能滿足目前臨床醫學的發展要求，但是，它推動了臨床醫學向循證醫學模式的轉變。

2 循證醫學對臨床決策的影響

2.1 循證醫學的定義

1992 年，Gordon Guyatt博士牽頭成立了循證醫學工作組，并在JAMA發表文章，標志著循證醫學(evidence-based medicine)正式誕生[2]。1996年，David Sackett等[3]在BMJ發表文章，定義循證醫學是“醫生慎重、準確、明智地運用當前所能獲得的最佳證據來確定個體患者的醫療決策”等。并進一步完善了該定義，就是以當前最佳的研究證據為決策、醫生的專業知識和技能為保證、患者的利益和需求為醫療的最高目標，三者整合起來進行共同決策(shared decision marking,SDM)才能使循證醫學更好地、科學精確地指導臨床[4]。

2.2 循證醫學的產生

循證醫學是從臨床存在的問題出發，將醫生知識和技能與當前可得最佳證據結合，同時考慮患者的意愿及臨床環境后做出最佳決策。早期循證實踐聚焦疾病防治，故以RCT及系統評價(systematic review，SR)，即薈萃分析(Meta-analysis)為最高級別研究證據，但隨著研究和實踐深入，證據分級擴展到不同臨床問題，包括病因、診斷、治療、預防、康復和預后等。1979 年加拿大定期體檢工作組最早對研究證據分級[5]。2000年，包括世界衛生組織(World Health Organization,WHO)在內的19個國家與國際組織的由指南制定者、系統評價者和臨床流行病學家共同參與成立的推薦、評估、發展和評分等級(The Grading of Recommendations,Assessment,Development and Evaluation,GRADE)工作組，于2004年正式推出了國際統一的證據質量分級與推薦強度系統，從此GRADE標準被廣泛應用，包括WHO與Cochrane協作網在內的28個國際組織、協會已采用GRADE標準[6]。從定性到定量,由單個RCT到多個RCT的Meta分析；從局部試驗設計到整體研究質量、內外部真實性等；從分散的各自獨立的研究到全球統一的多中心研究。根據實驗室研究、動物實驗、理念或見解的形成、個體或群體臨床病例研究報告、橫斷面研究、病例對照研究、隊列研究、RCT，以及收集符合研究標準的SR等不同類型的研究方法獲得證據，并依據其質量和可靠程度歸納為1級～5級。1級為多個RCT的Meta分析；2級為樣本量足夠的RCT；3級為設有對照但未用隨機方法的研究；4級為無對照組的系統病例觀察；5級為專家共識，其中1級可信度最高，5級最低。

2.3 循證醫學的不足和問題

2.3.1 方法學的問題

循證醫學是用統計的方法或技術解決臨床醫學問題的方法學，不同的臨床試驗設計的科學性和規模不一致，所獲取的證據可靠程度是不同的，循證醫學通過RCT、SR或Meta分析所獲證據，是設計某些特定入選標準的人群和排除人群所獲取的試驗結果。早期的循證醫學過多地強調證據在臨床決策中的重要性，而當時對證據的質量評價又是單一的，強調SR和RCT，部分研究設計欠合理，樣本量偏少，甚至有的統計學處理方法存在問題，以至于試驗結果可信度較低。RCT是針對平均的理想狀態的患者，從而獲得平均的、理想的證據。現實中，臨床試驗中為了更好地對比各組之間試驗效果，必須按照診斷標準、納入標準和排除標準等選擇病例，排除某些特殊情況，即使是符合診斷標準，但不利于研究進行比較的、可能影響研究的情形，如患者年齡、體質、合并癥等，都可能被排除在研究之外，以便盡可能減少偏倚因素對研究的影響，使進入研究的對象盡可能具有同質性，這樣得來的證據，對于典型的、單純的、沒有合并癥的病例具有較高的證據效力，但對于偏離平均數較遠、同時合并多種疾病的患者或因抽樣誤差造成的不一致等情況，其證據效力就會大打折扣，有時甚至會帶來很大的不利影響。也就是說，對于特殊的患者在決策上就存在運用循證醫學強調的最佳證據的不足，即過度強調用事物的普遍性去代替事物的特殊性，其結果將導致特殊性無法得到正確的對待，用所謂最佳證據獲得的普遍性方法指導臨床實踐，只能解決部分問題，不能解決所有問題，更不能解決疑難與復雜的問題[7]。Meta分析也存在有一定的缺陷，這就是所謂的“異質性”(heterogeneity)，也就是把本質上不同的研究，進行合并分析，這樣的Meta分析結果是不科學的，如果我們不去了解每個研究方法的具體過程，而盲目地運用這些結果去指導臨床必然會出現偏差和錯誤。

2.3.2 人為因素的影響

有些臨床醫生，不了解試驗的研究背景、方案設計、試驗方法及研究過程，只片面地關注統計結果，對于試驗研究的陽性和陰性結果不能進行客觀公正地理解，甚至盲目把亞組分析的結果作為整體試驗結果。另外，循證醫學的許多試驗研究均將全因死亡作為一級終點，進行遠期預后的評價，而實際臨床實踐中許多患者有影響生活質量的近期癥狀和痛苦，卻缺乏循證醫學強有力的證據支持，只能用傳統的方法進行治療。如臨床上經常遇到的急性左心衰竭的搶救，在急性期的救治是同時采取多種治療措施緩解癥狀盡可能保住生命，但循證醫學缺乏相關證據，而血管緊張素轉換酶抑制劑作為治療心力衰竭有許多循證醫學證據，這些證據都是針對遠期預后的。同樣由于人類種族的不同、生活環境和方式的不同、歐美等西方國家的某些藥物臨床試驗結果，也不能完全復制到我國人群中。另外，最佳證據在獲取過程中同樣也會受到某些人為因素的干擾，例如，個體研究者在研究過程中存在方案違背，甚至有的研究者或申辦方為了得到好的試驗結果，在試驗過程中有意篡改數據，導致不真實研究結果被應用于臨床中。

2.4 循證醫學證據的最優化不是過度醫療的根源

過度醫療是多種因素引起的醫療機構或醫務人員違背臨床醫學規范和倫理準則，脫離病人病情實際而進行的檢查、治療等醫療行為。其產生原因如下:(1)經濟原因成為過度醫療的主要原因，多年來由于政府對醫院的投入不能滿足醫院發展的需要，導致我國醫療過于市場化發展，各級醫院執行以藥養醫模式，醫院為了過度追求經濟效益常常與科室和個人的績效獎金掛鉤，勢必刺激醫務人員多檢查、多治療。(2)醫學本身的復雜性與醫生診療水平的原因，早年對于疾病的診斷，醫生是通過病史詢問、體格檢查和適當的實驗室檢查做出初步診斷及選擇治療。現代醫學發展過程中，各種檢查技術和手段層出不窮，對疾病的認識也在不斷提高，為了減少醫患矛盾的發生，避免誤診和漏診各種檢查反復進行，治療措施激進，可做可不做的都做，不需要做的也做，必然導致醫療費用和成本增加。(3)過于追求新技術開展和推廣，醫院為了提高其知名度，醫生也為了熟悉并掌握某種新技術，使自己成為某領域的專家，診斷及治療的指征常常被人為地擴大化。大型醫院各學科越分越細，各個亞專科都在追求著最新的高成本的技術，而成本低、多年行之有效且安全適宜的技術被快速拋棄，高新技術的開展和科室的收入已經成為業界學科評價的重要指標。(4)患者自身因素也成為一個不可忽視的問題，患者對健康意識和疾病的重視程度在提高，常常主動要求醫生過多檢查、治療，甚至不夠住院條件強求醫生收住院，特別部分醫療保險患者，因為在門診就診不能報銷而強迫醫生收住院。(5)醫生的道德素質下降，在利益的誘惑下多開藥收取回扣。(6)另有少數醫生由于自身原因或在某些利益的驅動下打著循證醫學的幌子，做一些過度醫療行為，他們只是片面解讀某些研究的結果或指南的建議。例如，冠心病心肌缺血導致的陣發性房顫，不能很好地了解陣發性房顫產生的原因、發作頻度和持續時間、有無癥狀和風險、是否規律用過藥物治療等問題，只片面追求房顫射頻消融治療的手段，結果沒有達到預期的治療目的；又如，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者，平時有穩定的勞累型心絞痛，在有經驗的醫生指導下，患者經過積極規范的藥物治療心絞痛發作頻度減少、持續時間也縮短，但有個別醫生積極動員患者進行冠脈造影，且對冠狀動脈非主要血管解剖狹窄70%～80%的病變不做進一步功能評價，直接進行支架植入；再如，冠狀動脈多支血管病變、特別是左冠狀動脈主干嚴重狹窄的多支血管病變是選擇介入治療還是外科搭橋手術進行血運重建，通過對冠狀動脈解剖學病變程度的評分[8]，評價兩種不同的血運重建方法對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病短期、長期獲益及風險是有統計學差異的，該方法已經被業界認同，但心臟內科介入醫生與患者和家屬溝通過程中可能帶有主觀傾向誘導患者選擇介入治療的建議，而不是客觀的介紹兩種治療方法的利弊關系，類似現象在臨床工作中時有發生。另外，現在許多各種類型和級別的學術會議都離不開企業的贊助，且他們投入精力培育自身企業專家代言人，在各種學術場合下進行各種臨床研究的解讀和產品推廣，不可避免地容易產生醫生與企業間的利益關系，在一定程度上也是引起過度醫療的因素。以上這些原因可能是導致過度醫療的幾種形式，過度醫療在我國及歐美醫療活動中是一個比較突出的問題，不僅增加了醫療成本，甚至可能使患者增加了風險，過度醫療產生的原因是多方面的、復雜的，但它不是循證醫學模式產生的。

循證醫學核心思想是在臨床醫療實踐中，對患者的診治決策都應盡量以客觀的科學結果為證據。意味著將臨床醫生的專業技能與當前系統研究所獲得的最佳結果有機結合，以患者為對象追蹤證據,嚴格評價證據,綜合分析,將最好的證據應用于臨床實踐。由此可見,證據是循證醫學的基石，而證據是已有的、被證明的研究結果。研究階段就是求證的過程，而實踐則是用證的具體操作。循證醫學可以幫助醫生更好地規范診斷、治療和預防疾病，對醫學的發展起到了積極的作用。循證醫學就是利用最佳證據進行最優化決策，避免過度醫療。循證醫學強調證據最優化，從理論上講，循證醫學追求證據的最優化是值得肯定和推崇的，只有有強力的證據支持，才能保證結果的可靠，才能更好地指導臨床實踐。早年進行的4S(Scandinavian Simvastatin Survival Study)[9]、CARE(Cholesterol and Recurrent Events Trial)[10]、LIPID(Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease)[11]等一系列他汀(statin)類調脂藥物在冠心病預防的試驗研究中，證實這類藥物不但降低冠心病死亡率, 且降低總病死率, 確定了該類藥物的重要地位，成為他汀類藥物降低冠心病發病率、減少缺血事件發生的具有里程碑的研究。近幾年關于非維生素K拮抗劑口服抗凝藥(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants,NOAC)在心房纖顫抗凝治療預防房顫相關栓塞事件的研究中，一項發表在Lancet的薈萃分析納入了比較NOAC和華法林有效性和安全性的4個隨機對照研究(RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE、ENGAGE-AF)，結果證實NOAC相比華法林可顯著降低栓塞和顱內出血風險[12]。華法林作為經典的口服抗凝藥，在預防房顫栓塞方面發揮了不可磨滅的作用，但由于華法林在臨床應用中存在許多干擾因素，需要反復監測血液指標指導用藥劑量，對患者造成許多不便。而NOAC通過RCT獲得的循證證據為新型抗凝藥物在臨床應用提供了強有力的證據，因此，歐美房顫管理指南對于有抗凝適應證的房顫患者，推薦房顫抗凝治療優先選擇NOAC[13-14]。隨著各學科臨床試驗的廣泛開展，循證醫學的證據在不斷完善前提下，為臨床指南和專家共識撰寫奠定了基礎，更規范臨床醫生為患者提供優質的醫療服務和節約醫療成本，促進醫學不斷發展和進步。

2.5 如何應用循證醫學的手段規范醫生醫療行為

前面筆者提到了循證醫學就是以當前最佳的研究證據為決策、醫生的專業知識和技能為保證、患者的利益和需求為醫療的最高目標，三者整合起來進行共同決策才能使循證醫學證據最優化、更科學和精確地應用于臨床實踐中。絕大多數循證醫學的證據都是經過科學的評價，達到一定的質量和等級后才作為指南證據，嚴謹科學的研究設計，其結果可信度高，證據級別高，對指導臨床應用的價值也高。臨床各學科專業委員會為了更規范醫生的診療行為，已經廣泛地依據循證醫學證據制定了各種疾病預防、診斷及治療的指南，促使臨床醫學迅速、規范、健康地發展。但是，如何提高對循證醫學理念的認識，更合理地運用相關指南指導和規范醫生的臨床活動是目前一項重要任務。首先，各學科專業委員會要組織本專業醫生進行指南解讀和學習培訓，讓醫生更深入了解相關研究的背景、方案設計、受試者入選及排除標準、統計學分析方法和結果，將醫學研究的最新的有科學和社會價值的循證醫學證據成果用于臨床實踐。其次，臨床醫生的專業知識和技能是保證高質量醫療質量的前提，而我們國家目前在部分醫院已經缺乏三級醫生負責制的醫療模式，許多醫生高學歷但缺乏規范系統的臨床培訓，“三基三嚴”基本功較差，短時間內很快晉級至副高級以上職稱，在技術水平還不高的情況下獨立進行臨床醫療活動，勢必要增加患者的醫療風險。因此，要加強醫生人文醫學和醫學倫理的學習，加強臨床醫生技能培訓，在國內高水平的醫療中心舉辦高級臨床診治技能培訓班，制定標準化醫生考核機制，提高醫生的整體專業水平和能力，減少和降低醫療風險。最后，醫生要把循證醫學最佳證據、現有的醫療條件、自己對患者疾病診斷和治療建議、與患者和家屬共同進行溝通，并且要考慮和尊重患者的意愿，針對不同個體SDM，只有這樣才能使患者得到科學的、高質量的、人性化的醫療決策。

伴隨醫學發展和技術的進步，循證醫學模式也在不斷完善，必將對臨床醫生的規范化、標準化醫療實踐起到巨大的推動作用。但是，我們也要清醒地認識到，任何事物發展過程中都會存在缺陷和問題，我們要正確地運用辯證法去分析事物的普遍性和特殊性，把循證醫學最佳證據更客觀地用于臨床實踐中。加強醫學人文和醫學倫理的學習，避免受到任何利益干擾進行過度醫療。同時，我們也不能完全否定經驗醫學的作用，現階段許多臨床問題也不能完全通過循證醫學的方法獲得證據，一些證據級別不高的專家共識等也是臨床實踐不可缺少的寶貴經驗總結。總之，醫生要不斷掌握新知識，把成熟的技術規范地應用于臨床實踐中，尊重患者的愿望，與其共同決策才能更好地使患者最大化獲益。