“最佳證據(jù)”推動人性化醫(yī)療

黃新余 王益威

在各種治療手段逐漸完善的今天，人性化醫(yī)療已經(jīng)成為了臨床治療的重要方向，這也是各個臨床科室都面臨的問題。人性化醫(yī)療涵蓋了多個方面，其中最基礎(chǔ)的一點就是要求在臨床治療中，根據(jù)患者的病情及意愿對其進行個體化治療。循證醫(yī)學(xué)自產(chǎn)生以來，一直是指導(dǎo)臨床決策的最重要的方法。目前臨床指南的制定與藥物療效評價都是依據(jù)臨床研究即隨機對照試驗(random control trial，RCT)所得的證據(jù)。一直以來，RCT也是臨床評價新藥及治療方法的臨床療效的“金標(biāo)準”，而近年來，隨著各種數(shù)據(jù)庫的完善，通過分析來自于真實臨床實踐的真實世界數(shù)據(jù)(real-world evidence)所得的證據(jù)越來越受到研究人員的重視。由此，逐漸有很多人開始質(zhì)疑循證醫(yī)學(xué)，甚至提出循證醫(yī)學(xué)能否有助于實現(xiàn)人性化醫(yī)療的問題。

1 循證醫(yī)學(xué)的產(chǎn)生與臨床指南“金標(biāo)準”——RCT

1.1 循證醫(yī)學(xué)定義及特點

循證醫(yī)學(xué)的產(chǎn)生是為了幫助臨床醫(yī)生做決策，與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)大為不同，“循證醫(yī)學(xué)不重視直覺，不借助于臨床經(jīng)驗”，這是以Gordon Guyatt為首的循證醫(yī)學(xué)工作組于1992年在JAMA雜志上發(fā)表的宣言文章中提出的循證醫(yī)學(xué)，這篇文章也標(biāo)志著循證醫(yī)學(xué)的誕生[1]。Sackett等[2]在1996年正式提出循證醫(yī)學(xué)的定義，即“醫(yī)生嚴謹、清晰、明智地運用當(dāng)前最佳證據(jù)來為患者進行醫(yī)療決策”。在之后對循證醫(yī)學(xué)的評價中，他又完善了該定義：循證醫(yī)學(xué)就是將最好的研究證據(jù)與臨床技能及患者的價值觀三者整合起來進行治療決策[3]。

與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)相比，循證醫(yī)學(xué)有著嚴格的要求，若想利用循證醫(yī)學(xué)獲得完美、正確、有效的治療方案，醫(yī)生技能、患者需要和最佳證據(jù)是三個必不可少的要素[4]。在這三者中，循證醫(yī)學(xué)十分強調(diào)臨床證據(jù)的重要性，不僅僅是對證據(jù)的數(shù)量有一定的要求，同時對證據(jù)的質(zhì)量也有極為嚴格的要求[5]，這就是循證醫(yī)學(xué)定義中的“最好的研究證據(jù)”，這是循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)。

1.2 RCT

RCT是循證醫(yī)學(xué)中最常用也是最重要的一種研究方法。RCT遵循了隨機、對照和重復(fù)的三大原則，利用統(tǒng)計學(xué)知識，通過設(shè)定研究計劃和管理措施，消除主觀影響，進而對某種臨床干預(yù)進行評價。RCT有嚴格的納入和排除標(biāo)準，對研究對象的選擇很嚴格。同時，RCT采用隨機分組和對照的方式消除了很多偏倚。基于科學(xué)設(shè)計方法的RCT研究是臨床干預(yù)效果評價的金標(biāo)準。

2 逐步興起的真實世界證據(jù)

2.1 什么是真實世界證據(jù)

真實世界證據(jù)一開始被定義為: “從隨機對照試驗以外的其他來源獲取的關(guān)于用藥方式、藥物潛在獲益或者安全性方面的數(shù)據(jù)”[6]。其實質(zhì)是將真實世界研究(real-world research,RWR)所獲的真實世界數(shù)據(jù)(real-world data,RWD)分析處理所獲得的證據(jù)，簡而言之就是在現(xiàn)實的臨床治療環(huán)境中，搜集多種來源的臨床數(shù)據(jù)最終分析整合而得出的證據(jù)。真實世界證據(jù)源于真實的臨床實踐，Sherman等[7]在文章中明確了真實世界證據(jù)的具體來源“包括了電子健康檔案、醫(yī)療賬單、藥品與疾病記錄單”。

2.2 真實世界證據(jù)的特點

各種臨床數(shù)據(jù)庫的完善給RWD的獲取帶來了極大的便利，這增加覆蓋的人群范圍；植根于臨床實踐，決定了真實世界證據(jù)研究對象的代表性強；不用通過臨床試驗就能獲得數(shù)據(jù)，決定了其研究成本低，耗時少，這些都是真實世界證據(jù)的特點。由于真實世界證據(jù)來源于臨床試驗之外的數(shù)據(jù)優(yōu)化分析，因此真實世界證據(jù)常被誤認為是未經(jīng)過隨機化及干預(yù)的數(shù)據(jù)匯聚而成的。實際上，仍然可以通過在RWR中進行隨機化設(shè)計與試驗干預(yù)來獲得多種數(shù)據(jù)最終形成真實世界證據(jù)，美國食品和藥品監(jiān)督管理局也發(fā)文明確表示：真實世界證據(jù)與其他證據(jù)的根本區(qū)別在于數(shù)據(jù)獲取的環(huán)境不同，并不取決于是否采用了隨機化與干預(yù)試驗[8]。

3 如何評價目前的證據(jù)

3.1 臨床實踐的證據(jù)分級

在臨床實踐中，指南是醫(yī)生做出合理醫(yī)療決策最重要的參考標(biāo)準，而目前指南的制定都是通過證據(jù)分級標(biāo)準和推薦意見評估證據(jù)的質(zhì)量最終得出的。1979年, 加拿大定期體檢特別工作組 (Canadian Task Force on Preventive Health Care,CTFPHC) 首次對醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究證據(jù)進行質(zhì)量分級[9]。隨后，證據(jù)分級和質(zhì)量評估在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域快速發(fā)展起來，世界上不同的機構(gòu)和組織都形成了多個證據(jù)分級標(biāo)準，目前大多數(shù)指南制定手冊推薦采用推薦、評估、發(fā)展和評分等級(The grading of recommendations,assessment,development and evaluation,GRADE)或根據(jù)GRADE改編的標(biāo)準[10-12]。在這些證據(jù)分級中，高質(zhì)量的RCT和多個RCT高質(zhì)量的Meta分析處在最高的證據(jù)等級，其證據(jù)也強推薦用于臨床決策。

3.2 RCT所得證據(jù)與真實世界證據(jù)比較

近年來，隨著RWR的興起，很多研究者對RCT產(chǎn)生了質(zhì)疑，實際上，因為這兩者在研究方法上不全相同，因此形成的證據(jù)也各有優(yōu)劣。RCT作為試驗性研究，周期較短，由于有嚴格的納入標(biāo)準、完全隨機化分組記憶以及盲法的運用，因此，RCT研究得出的證據(jù)與所研究的問題相關(guān)性更強，偏倚更少，證據(jù)也更完整準確。然而RCT研究嚴格的納入標(biāo)準與干預(yù)措施與真實臨床環(huán)境有很大差異，其結(jié)果的臨床實用性需要進一步驗證[13]。RWR在大多數(shù)情況下是觀察性研究，其周期較長，因為來自真實的臨床環(huán)境，通常也不用實行干預(yù)措施，所以數(shù)據(jù)更易收集，所得證據(jù)的臨床實踐性更強，更適用于多個人群，外推性更好。但RWD的收集常常是不完整的，這些數(shù)據(jù)的準確性也難以驗證[14]，在研究某個特定問題的時候，所得數(shù)據(jù)的相關(guān)性可能不足，這對問題的研究也會造成一部分影響。見表1。

表1RCT所得證據(jù)與真實世界證據(jù)比較

比較項目RCT所得證據(jù)真實世界證據(jù)數(shù)據(jù)完整性、準確性高低與研究問題的相關(guān)性高可能不足偏倚較低較高研究對象異質(zhì)性低高,可能掩蓋治療效果標(biāo)準化程度高未經(jīng)標(biāo)準化外推性適用于特定人群,外推性差可建立多個人群的模型,外推性好臨床實踐的意義仍需進一步明確臨床實踐性強

4 目前的證據(jù)難以實現(xiàn)個體化醫(yī)療

不能根據(jù)患者的整體情況進行個體化治療的臨床治療只是簡單的對癥治療，這樣的治療或許可以解除患者一時的痛苦，但這不是現(xiàn)代醫(yī)療提倡的生物心理社會醫(yī)療模式，也遠遠達不到人性化醫(yī)療的程度。脫離了個體化，人性化醫(yī)療便是無源之水,無本之木。人性化醫(yī)療的實現(xiàn)很大程度上取決于個體化治療，因此，一切都要從個體化醫(yī)療做起。但在實踐中若僅僅依據(jù)目前常用的臨床研究方法所得的證據(jù)很難達到個體化治療的標(biāo)準。

4.1 循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)存在嚴重的個體化不足

循證醫(yī)學(xué)強調(diào)以最佳證據(jù)結(jié)合患者意愿與臨床技能，最佳證據(jù)也是循證醫(yī)學(xué)的核心部分，時至今日，RCT研究得到的證據(jù)依然處在證據(jù)等級中最高的地位，臨床指南的制定與治療方法有效性的評價也視RCT為金標(biāo)準，但RCT研究所獲得的證據(jù)是在特定時期針對特定人群進行臨床研究得到的結(jié)果，存在一定的局限性，在非真實臨床環(huán)境下進行的研究應(yīng)用于臨床始終是有偏差的。RCT研究雖然源于科學(xué)的設(shè)計，但也正是其嚴格的納入和排除標(biāo)準限制了其臨床實踐的意義[13]。在RCT研究中，年齡較高或較低的患者、患有合并癥及并發(fā)癥的患者常常會在一開始或研究過程中被排除在外，但這樣的患者在臨床不是少數(shù)，而個體化治療的目標(biāo)正是要針對這些特殊的病情做出相應(yīng)的臨床治療。將這些患者排除在外進行研究，即便得到了明確的結(jié)論，也還是脫離了真實的臨床環(huán)境。簡而言之，RCT的研究只包含了部分人群，將這樣的證據(jù)推廣到整個人群中是不準確的[15]。臨床患者的病情被生理、心理、社會等多個因素共同影響，存在著很大的變異，通過統(tǒng)計學(xué)的方法用部分來推測整體，或許可以用于臨床的初步治療但要達到個體化治療是遠遠不夠的。同時，RCT形成的證據(jù)也是在一定的檢驗水平下得出結(jié)論，這樣的結(jié)論應(yīng)用于同一批研究患者時也只是大部分有效，例如，在慢性乙型肝炎長期抗病毒治療用藥的一項RCT研究中，651例患者接受了拉米夫定或安慰劑治療，最終結(jié)果顯示7.8%拉米夫定和17.7%安慰劑治療患者發(fā)生了肝病的進展[16]。盡管這項RCT為“長期服用抗病毒藥對肝病進展有延緩作用”提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但在研究結(jié)果中，拉米夫定仍對7.8%的患者沒有起效。很多藥物的臨床試驗都是如此[17]。在如此嚴格限制的特定人群中尚不能保證RCT證據(jù)的有效性，更何況要將其應(yīng)用于臨床中不同的個體。

在相同問題的研究中，RCT的結(jié)果常常與RWR的結(jié)果有很大差異，例如，在胰腺癌根治術(shù)中淋巴結(jié)擴大清掃的意義這一研究中，多個RCT的研究結(jié)果顯示淋巴結(jié)擴大清除給患者帶來生存獲益是有限的，因此建議手術(shù)治療中要控制對淋巴結(jié)的清掃[18-22]。但在RWR中，淋巴結(jié)擴大清除對胰腺癌患者預(yù)后的意義獲得了肯定[23]。這是因為在這些RCT研究中大多只包含了Ⅰ期～Ⅱ期的胰腺癌患者，這類患者在標(biāo)準淋巴結(jié)切除術(shù)范圍內(nèi)大都能達到R0切除，因此擴大清掃的意義并不大，而RWR中涵蓋了一部分較晚期的患者，這樣的擴大切除術(shù)的臨床意義就體現(xiàn)出來了。對這些胰腺癌患者治療時如果完全依據(jù)RCT的結(jié)論，在根治術(shù)中只對患者進行標(biāo)準淋巴結(jié)切除術(shù)，一部分手術(shù)患者便失去了更大的生存獲益。這樣的結(jié)果不僅沒有達到個體化治療，也減少了部分患者的生存獲益，這是臨床決策上的重大失誤，在這個方面，來自真實世界的證據(jù)就能為更多臨床決策提供合理的建議。

循證醫(yī)學(xué)用科學(xué)的方法來研究醫(yī)學(xué)問題，但科學(xué)的結(jié)果并不等同于醫(yī)學(xué)[15]，臨床環(huán)境并不像實驗室那樣單純，患者病情是被多種因素影響的，因此臨床決策往往是綜合考慮后的決定。“用科學(xué)的方法對臨床治療方法進行研究是有助于醫(yī)療發(fā)展的，但不能完全依靠科學(xué)的數(shù)據(jù)來進行診療，不能用科學(xué)的研究思路簡單地制定臨床策略，這樣會誤解醫(yī)學(xué)。”[15]目前就出現(xiàn)了這樣的問題，循證醫(yī)學(xué)這一概念的提出本應(yīng)該有利于臨床的，但現(xiàn)在出現(xiàn)了過分依賴指南、RCT研究結(jié)果的現(xiàn)象。將循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)不加思考地用在臨床治療中，只是泛泛地解決了一些基礎(chǔ)問題，并不能真正解除每一個患者各自的痛苦。

4.2 實現(xiàn)個體化的信息來源于真實世界

在胰腺癌患者淋巴結(jié)清除的問題中，真實世界證據(jù)可以對不同患者的臨床治療提供更好的建議，這是因為反映患者病情的個體信息都來自于真實世界。在臨床上，病史、體格檢查、實驗室檢查以及影像學(xué)檢查都表現(xiàn)了每個患者不同于他人的個體化信息，同樣的腹部CT平掃檢查可以看出患者腹腔臟器的變異，提示患者病情的不同程度；同樣的生化檢查可以看出不同患者肝腎功能的差異，提示病情的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后。針對這些差異，臨床醫(yī)生在決定治療方案時采用不同的措施，這些真實世界的信息提供了臨床醫(yī)生對患者個體化治療的重要證據(jù)。宏觀的檢查就能體現(xiàn)出差異，更加細致的檢測更有助于個體化的實現(xiàn)。如今的精準醫(yī)學(xué)通過基因檢測從分子水平就能對患者進行個體化的檢查和治療[24]，基因檢測的結(jié)果是真實世界中產(chǎn)生的證據(jù)，不僅效率高，更達到了個體治療的要求。但這些僅僅是生理上的個體化，要達到完整的個體化依然有很大距離。由于來自不同的家庭，身處不同的社會環(huán)境，每個患者的起病進展轉(zhuǎn)歸是在不同的基礎(chǔ)上發(fā)生的。個體化醫(yī)療就要從患者生理、心理、家庭、社會等多個維度出發(fā)，脫離了這些真實環(huán)境，個體化醫(yī)療自然無從下手[25]。

那么真實世界證據(jù)就能完全反映患者真實的情況從而達到個體化醫(yī)療嗎？答案并非肯定。真實世界證據(jù)盡管來自于真實的臨床環(huán)境，但RWD是在常規(guī)操作環(huán)境中捕獲患者的結(jié)果，數(shù)據(jù)的完整性和準確性較低[14]，這樣的證據(jù)也只能反映一部分真實的情況，并不能完全做到具體真實，要達到個體化也還有一段距離。

5 人性化醫(yī)療的漫長之路

人性化醫(yī)療，它需要醫(yī)學(xué)科學(xué)與醫(yī)學(xué)人文相互結(jié)合[26]，二者缺一不可。臨床醫(yī)生和醫(yī)學(xué)研究人員在個體化治療的方向上已經(jīng)做出了很多努力，但人性化醫(yī)療是一條沒有盡頭的道路。

5.1 完善臨床研究方法，努力得到“最佳證據(jù)”

從醫(yī)學(xué)與科學(xué)的角度來說，應(yīng)該繼續(xù)進行臨床研究，完善臨床研究的方法，這是最基礎(chǔ)的部分。目前的RCT研究除了個體化不足的問題，在隨機化方面依然不完善，同時RCT的進行過程可能存在倫理問題。RWR從真實臨床環(huán)境中獲取大量數(shù)據(jù)，其研究結(jié)果形成的證據(jù)臨床實踐性強，但對這些研究往往是回顧性的。實效性隨機對照試驗(pragmatic randomized controlled trial，pRCT)是RWR的一種重要的設(shè)計類型，它結(jié)合了RWR與RCT研究的特點，可以為循證臨床實踐和醫(yī)療決策提供直接依據(jù)[27]。此類高質(zhì)量的臨床研究應(yīng)該作為未來臨床研究的重要方向。

5.2 臨床經(jīng)驗是解決臨床問題的重要部分

在還沒有明確的最佳證據(jù)的情況下，臨床醫(yī)生的經(jīng)驗是非常重要的。盡管明確的證據(jù)科學(xué)性更強，但這些證據(jù)往往是片面的，單純依靠證據(jù)不足以進行診療，肺癌患者初期并沒有明顯的臨床表現(xiàn)，在影像學(xué)、實驗室檢查中只存在微小的變化，有經(jīng)驗的醫(yī)生就能結(jié)合經(jīng)驗做出早期診治。雖然不同于RCT或RWR有科學(xué)的方法，但臨床醫(yī)生的經(jīng)驗也是在臨床治療中長期實踐、綜合、改進最終得到的結(jié)論。在臨床工作中，實用的經(jīng)驗往往比剛剛得出的研究結(jié)論更有效果。

5.3 醫(yī)患溝通更好地實現(xiàn)個體化、人性化醫(yī)療

最佳的證據(jù)引導(dǎo)最合理的臨床決策終究只能解除患者軀體上的病痛，良好的溝通則是全面解決患者問題的重要途經(jīng)，這也是最能體現(xiàn)醫(yī)學(xué)人文的方面。醫(yī)患溝通的意義不只在于消除患者的不理解，獲得患者的配合，良好的溝通能讓醫(yī)生更好、更及時地了解患者的情況，針對病情的變化及時改變治療方案，更好地實現(xiàn)個體化，向人性化醫(yī)療更邁進一步。