海南省仿制藥一致性評價品種分析與工作進展

朱明，張輝，常麗梅，林凱

(海南省藥品審核認證管理中心，海南 海口 570216)

仿制藥是與原研藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品，具有提高藥品可及性、降低醫療支出、提升醫療服務水平等重要的經濟和社會效益[1]。我國是仿制藥大國，目前我國批準上市的藥品有1.6萬，藥品批準文號18.7萬個，其中化學藥品0.7萬，批準文號12.1萬個。這些藥物中絕大多數是仿制藥，但早期批準的部分仿制藥存在質量及臨床療效與原研藥差距較大的問題[1]，其內在質量和臨床療效亟待提高。2015年8月，國務院啟動藥品醫療器械審評審批制度改革，其中推進仿制藥質量和療效一致性評價(以下簡稱“仿制藥一致性評價”)是改革的重點任務之一。2016年3月5日，國務院辦公廳印發的《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》(國辦發〔2016〕8號)(以下簡稱《意見》)正式對外公布，標志著我國已上市仿制藥質量和療效一致性評價工作全面展開[2]。這一決定，不僅有力保障藥品安全、有效、質量可控的三大基本要素特征，也是產業供給側結構性改革的重要舉措，有助于提高我國仿制藥的質量水平，倒逼制藥行業轉型升級，有利于提高藥品整體質量，全面提升產業素質，推動產業惠及民生，增強我國制藥企業的國際競爭力[3]。

醫藥產業是國民經濟的重要組成部分，海南省目前有藥品生產企業93家，從醫藥行業整體經濟產值來看，2017年海口市42家醫藥重點企業全年累計完成工業總產值188.5億元，占全省98%，銷售產值176.2億元，出口交貨值4 989.2萬元。開展仿制藥一致性評價工作，有利于提升海南省醫藥行業發展質量。目前，關于海南省一致性評價工作開展情況的信息收集和統計較少，為促進海南省醫藥企業更好地完成一致性評價研究工作，本文對海南省藥企所涉及的一致性評價品種數據進行了收集和分析，為海南省一致性評價工作的順利完成提供有效參考。

1 國內仿制藥質量和療效一致性評價相關政策及工作程序

2016年3月國務院發布《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見的公告》，原國家食品藥品監督管理總局(原CFDA)陸續出臺相關政策、工作程序及指導原則推動一致性評價工作加快開展，見表1。這些政策和細則對仿制藥一致性評價的相關工作進行細化和完善，標志著我國政府對全面開展仿制藥一致性評價工作的決心，作為藥品一致性評價的主體，生產企業應當明白開展仿制藥一致性評價工作必須性，積極調配資源按時按質完成[4-5]。

表1 我國仿制藥質量和療效一致性評價相關政策、工作程序及指導原則

2 藥品品種構成情況分析及進展情況

2.1 進入首批289個一致性評價品種目錄的品種總體情況 2016年5月28日，原國家食品藥品監督管理總局(CFDA)發布了《關于落實國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見的有關事項》，公布了第一批需要進行一致性評價的共289個品種目錄(簡稱289目錄)。海南省目前共計有3050個藥品批準文號，涉及289目錄品種共有45家企業87個品種241個批準文號，其分布情況如下：①按藥品批準文號統計：其中10個批準文號以上的品種有4個、 5～9個批準文號的品種9個、2～4個批準文號的品種有37個、僅1個批準文號的品種有40個；②藥品生產企業統計：其中涉及20個以上批準文號的藥品生產企業有2家、涉及10～19個批準文號的藥品生產企業有5家、涉及2～9個批準文號的藥品生產企業有27家、僅1個批準文號的藥品生產企業有11家；③按藥品品種統計：按藥品批準文號統計，海南省涉及的87個品種只有醋酸去氨加壓素片是海南獨家生產品種，同品種批準文號數量占全國批準文號總數量10%～35%的有7個品種，其余品種占全國批準文號總數量均在10%以下。

隨著仿制藥一致性評價工作的不斷推進，企業對289目錄品種的藥學研究工作也全面展開。根據第二次全省摸底的統計數據，我省涉及289目錄的241個藥品批準文號中，2013年起生產并銷售的文號109個，不生產銷售的文號132個，其中放棄評價的共計83個批準文號，主要是一些市場競爭激烈、占全國批準文號總數量比相對較低的品種，如對乙酰氨基酚片、鹽酸小檗堿片等；不放棄評價但是尚未開展研究的文號共計100個，包括復方甘草片、頭孢拉定膠囊等品種，企業在這些品種上有一定的經濟效益產出，結合自身研發實力后持觀望態度；已開展一致性評價的批準文號58個，涉及25個品種，均是占全國批準文號總數量比例相對較高或企業經濟效益較好的品種，其中年銷售額超過千萬元的包括阿莫西林顆粒、蒙脫石散、雙氯芬酸鈉緩釋膠囊等6個品種，企業作為仿制藥一致性評價的主體，率先通過一致性評價將在未來的市場競爭中占據更大的份額。

2.2 目前海南省已通過一致性評價的品種情況 截至2018年12月31日，國家藥品監督管理局(或原國家食品藥品監督管理總局)發布了5批通過仿制藥質量和療效一致性評價品規的公告，共有58個品規通過一致性評價，其中海南省有3個品規通過，分別是齊魯制藥(海南)有限公司生產的吉非替尼片(規格：0.25 g)[7]、先聲藥業(海南)有限公司的蒙脫石散(規格：3 g)[8]和海南普利制藥有限公司生產的注射用阿奇霉素(規格：0.5 g)，見表2。根據“總局關于發布《中國上市藥品目錄集》的公告(2017年第172號)”，原國家食品藥品監督管理總局將對新批準上市的新注冊分類藥品以及通過仿制藥質量和療效一致性評價的藥品直接納入《中國上市藥品目錄集》，實時更新。

表2 海南省已通過仿制藥質量和療效一致性評價的品種情況

上述通過一致性評價的3個品種中僅有蒙脫石散屬于原CFDA公布的首批289個一致性評價品種目錄。蒙脫石散最早由法國Ipsen Pharma研發，目前是國內感染性腹瀉臨床指南的推薦用藥。2017年我國蒙脫石散市場總規模約為39.15億元，先聲藥業的市場占有率位列第二，市場份額為15.51%，僅次于原研企業Ipsen Pharma。先聲藥業率先通過仿制藥一致性評價也為近40億元的蒙脫石散市場帶來新的契機。

另一個通過一致性評價的口服固體制劑是齊魯制藥(海南)有限公司生產的吉非替尼片。吉非替尼片作為治療非小細胞肺癌的小分子靶向抗腫瘤藥，由阿斯利康研發后于2005年進入中國市場，2017年國內樣本醫院用藥為3.72億。吉非替尼片屬于289目錄外品種，隨著齊魯制藥吉非替尼的一致性評價的通過，將為國內更多的肺癌患者提供更好治療，為患者節約大量醫療費用，具有重大的經濟和社會效益。

海南普利制藥有限公司的注射用阿奇霉素(0.5 g)是其同步申報中國和美國注冊的雙報品種，是首個出口制劑轉報國內成功獲批的品種，也是目前按照舊化藥注冊分類6類審批上市的注射劑中首個正式通過一致性評價的注射劑品種。2017年阿奇霉素的銷售額近5億元，東北制藥和原研企業輝瑞制藥占據了90%以上的市場份額，普利制藥的注射用阿奇霉素率先通過一致性評價將對該品種市場份額的分割帶來一定沖擊。

3 面臨的現狀、困難分析及建議

根據《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和一致性評價的意見(國辦發〔2016〕8號)》，明確藥品生產企業是一致性評價工作的主體，且規定通過一致性評價的藥品品種，在醫保支付方面予以適當支持，醫療機構應優先采購并在臨床中優先選用。同品種藥品通過一致性評價的生產企業達到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種。這就意味著能否通過或率先通過一致性評價對藥企至關重要，誰先通過一致性評價誰就占得市場先機。

縱觀海南省的藥品生產企業，存在以下問題：一是缺乏具有科研創新能力的龍頭企業，企業整體競爭力不強，規模小，個別企業生產線老舊，不僅無法快速承接重大創新產品產業化，即使面對本次仿制藥一致性評價工作，大多數企業也難以勝任。二是創新和科研體系不健全。生產企業自身創新資金配備不足，研發團隊缺乏，很多企業基本喪失自主創新科研能力。此外海南全省GLP實驗室僅2個，藥物臨床試驗機構僅7家，遠不能滿足產業發展和滿足目前即將開展的仿制藥一致性評價的需求。三是大品種藥品少之又少，缺乏市場競爭力。海南省共擁有3 050個藥品批準文號，處于全國中等水平，經過兩輪再注冊的考驗，正常生產并銷售的批準文號僅占全部文號的55%，其中大部分是仿制藥。這些在產在銷的品種中，還沒年銷售額超1億元的。就進入289個一致性評價品種目錄的243個批準文號而言，其中2013年起生產并銷售的批準文號110個(45%)，僅有10個文號的年銷售額超過千萬，不生產銷售的批準文號132個(55%)。

開展一致性評價工作的過程中需要投入大量的人力、物力、財力且時間緊迫，企業無法對全部批準文號開展一致性評價。因此，有研發創新能力的生產企業，建議其在充分了解市場后，要選擇有把握的品種或優勢拳頭品種優先開展一致性評價工作，如市場需求大或市場占有率高的品種，該類品種不僅在本省乃至全國都具有較強的競爭力。擁有文號少或能力有限的生產企業，建議選擇部分市場需求大、企業投入小成本低、回報率高的優勢品種開展一致性評價工作。

4 海南各級政府及主管部門推動仿制藥一致性評價工作的相關措施

落實《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》國發【2015】(44號文)精神，推進海南省化學藥品仿制藥質量和療效一致性評價工作，助推海南省醫藥產業可持續健康發展，目前海南省各級政府及主管部門海南省主要做了一下幾個方面工作：

4.1 加強省內資金支持一致性評價工作 海南省政府組織省食藥監局、科技廳、財政廳、工信廳、省發改委、海口市政府、海口市高新區負責人研討扶持方案。在省財政廳指導下進行一致性評價品種測算提交省醫藥產業聯席會議討論。目前，省政府已決定由工信、科技、省財政將醫藥產業重大科技計劃資金和省醫藥產業發展專項基金集中用于推動一致性評價，不足部分申請增加財政資金安排。

海口市人民政府于2017年3月6日印發了《海口市鼓勵醫藥企業積極開展仿制藥質量和療效一致性評價工作的若干規定》(海府〔2017〕23號)，明確對我省開展及通過一致性評價的品種給予相應補貼。海口市科工信局等相關部門還就一致性評價補貼政策開展了培訓。

4.2 出臺指導性文件，引導企業開展一致性評價工作 在廣泛征求相關廳局意見的基礎上，2016年10月25日正式印發《海南省人民政府辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的實施意見》，成為我省開展一致性評價指導性文件，引導企業積極開展一致性評價工作。

4.3 依托技術支持部門，成立一致性評價工作領導小組 調研中發現，企業普遍反映需要政策、技術層面對企業有直接深入的指導，使得企業少走很多彎路少花力氣。海南省食品藥品監督管理局，成立了我省一致性評價工作領導小組，局長親任領導小組組長，總工程師為副組長，相關處室負責人為領導小組成員。成立了工作小組，由注冊處負責日常工作。制訂了工作方案。省藥品檢驗所、省藥品審核認證管理中心分別成立技術指導小組，指導企業開展技術研究。工作小組開展了3次全省范圍調查摸底、數據整理，準確掌握我省一致性評價情況；逐家走訪我省一致性評價任務較重的企業，了解企業困難與訴求。

4.4 采取多種形式，宣貫政策，開展培訓，為企業提供政策和技術上服務 多次召開了動員會、推進會，邀請全省生產企業負責人參會，傳達了全國仿制藥一致性評價工作會議精神，強調了仿制藥一致性評價工作對我省醫藥產業發展的影響、面臨的問題及下一步的措施。召開座談會、藥學沙龍，邀請全省各藥品生產企業研發負責人參會，對總局出臺的系列政策及文件第一時間組織學習討論，并且邀請省內資深檢驗專家和國家級檢查員與企業交流體外一致性評價試驗研究及一致性評價現場核查心得體會。在海南省藥監局外網開設了仿制藥一致性評價專欄，滾動更新相關政策、工作程序、指導原則及工作進展。積極動員省內企業參加總局培訓，組織了2次省內培訓，邀請了中檢院領導及業內專家來瓊授課。2家企業牽頭組織具有阿莫西林膠囊、奧美拉唑腸溶膠囊文號的企業座談，就評價過程中的技術問題進行溝通。

4.5 依托行業協會等牽頭組織省內企業共同解決購買參比制劑等問題 海南省醫藥行業協會牽頭組織奧美拉唑腸溶膠囊等省內同品種企業共同購買境外參比制劑。

5 小結與啟示

總體來說，海南省藥品生產企業整體競爭力不強，規模小，自身創新資金配備不足，在專業人才儲備、儀器設備以及原輔料質量等方面的水平較為有限，仿制藥一致性評價既是機遇也是挑戰，政府應及時出臺相關配套政策，構建激勵機制，通過協同各部門機構間的運作，降低企業負擔，提高企業積極性，保住重要品種，提早布局289目錄外品種，搶占市場份額。