表柔比星方案輔助化療治療乳腺癌的劑量選擇

汪質良

表柔比星為乳腺癌化療的常用藥之一，最新研究指示[1]，表柔比星輔助化療可使早期乳腺癌患者的5年生存率提高5%[2]。長期國內外研究表明[3]，表柔比星存在質量-效應關系，但劑量越大，其心臟毒性及消化系統毒副作用反而越顯著。同時，不同因素影響下，不同劑量表柔比星的療效亦有所差異[4]。為了進一步分析不同劑量表柔比星化療方案對乳腺癌患者的影響，我院利用不同化療方案對乳腺癌患者進行治療，并分析不同劑量表柔比星方案對不同類型乳腺癌患者的療效差異，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

將我院2012年1月1日至2017年1月1日收治的乳腺癌患者252例納為研究對象(納入標準：符合診斷標準，未進行化療及放療等，無顱內轉移，無嚴重并發癥或急性病，無肝腎功能損害，心功能受損或其他嚴重基礎性疾病者。本研究經醫學倫理委員會批準，所有患者均簽訂知情同意書)，隨機分為觀察組(126例)與對照組(126例)。兩組基本情況見表1。兩組患者年齡構成、病史、體重、腫瘤分期等比較，P均>0.05，具有可比性。

表1 兩組患者基本資料的比較/例

1.2 方法

兩組患者均進行綜合性輔助化療，其中，觀察組給予大劑量表柔比星120 mg/m2,drip,d1(國藥準字H20093251，輝瑞制藥(無錫)有限公司)、對照組給予小劑量表柔比星60 mg/m2,drip,d1(國藥準字H20093251，輝瑞制藥(無錫)有限公司)，余兩組患者均給予多西他賽80 mg/m2,drip,d1(國藥準字H20093092，浙江海正藥業股份有限公司)、環磷酰胺450 mg/m2,drip,d1(國藥準字H32020857，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)，以21天為1個周期，治療方案持續3個周期。化療3個療程結束后，統計分析病情緩解、病情進展、病情穩定患者占總數的比例，評估化療藥物對患者血液系統、骨骼系統、消化系統以及內分泌系統等的毒副作用。對兩組患者進行長期隨訪，并統計分析兩組的1年生存率，3年生存率以及5年生存率，分析不同劑量表柔比星化療方案在不同因素下對患者無病生存期的影響。

1.3 評定標準[5]

根據患者化療后療效可分為病情緩解(無明顯臨床癥狀，腫瘤較前縮小≥75%甚至完全消失，未見外周淋巴結擴散)、病情穩定(大部分臨床癥狀得到緩解，腫瘤大小較前縮小75%～25%，未見或見極少外周淋巴結擴散)、病情進展(臨床癥狀未見緩解，存在持續增多的淋巴結轉移，腫瘤大小不變或較前增大)。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 近期療效

經3個療程的輔助化療后觀察組患者近期緩解情況稍優于對照組，而兩組病情緩解、病情穩定、病情進展的比例無明顯差異(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者近期病情緩解情況對比(例，%)

2.2 兩組化療后遠期生存率差異

兩組患者1、3、5年生存率對比，無明顯差異(P>0.05)，見表3。

表3 兩組生存情況對比(例，%)

2.3 兩組化療后不良反應比較

經化療后，觀察組的血液系統不良反應、消化系統不良反應發生率高于對照組(P<0.05)，而兩組骨骼系統不良反應相比較(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者經治療后不良反應情況比較(例，%)

2.4 不同劑量表柔比星方案在不同因素下對乳腺癌患者無病生存期的影響

觀察組中三陰性及ER/PR 陰性乳腺癌患者的平均無病生存期明顯優于對照組(P<0.05)。其余因素分析(P>0.05)，無統計學意義，見表5。

表5 兩組患者經綜合性輔助化療后生活質量評分的比較/月

3 討論

乳腺癌的發生發展與環境、基因、情緒、生活習慣等息息相關，其晚期死亡率高，早期治療亦較困難，為嚴重威脅女性健康的惡性腫瘤之一[6]。輔助化療技術治療乳腺癌的療效顯著，其中以含表柔比星的化療方案為主。表柔比星可通過抑制基因的轉錄和翻譯而抑制乳腺癌細胞的早期增殖轉移，早期藥物研究顯示[7-8]，表柔比星的療效與劑量成正比，但超過一定范圍，藥物療效與劑量的線性關系不再成立。且研究顯示[9]，大劑量表柔比星可使左室射血功能下降1-4%，嚴重的心臟毒性成為制約其用量的重要因素。同時大劑量表柔比星容易引發嚴重的消化系統副反應，其表現為惡心、嘔吐、胃腸道梗阻及黃疸等，全身性毒副作用降低了患者的生存質量及依從性[10]。且不同類型乳腺癌患者對不同劑量表柔比星的應答亦不同[11]，因此，為乳腺癌患者尋找個性化的適宜劑量為表柔比星臨床應用中的一大難題。臨床上表柔比星的用量范圍為60～120 mg/m2[12]，本研究以60 mg/m2、120 mg/m2表柔比星分別對兩組患者進行治療，由上述可知，兩組患者中病情緩解、病情穩定、病情進展的比例無顯著差異(P>0.05)，兩組1、3、5年生存率比較，無明顯差異(P>0.05)。大劑量組的血液系統副反應、消化系統副反應高于小劑量組。可見表柔比星的不同劑量選擇對乳腺癌患者的近期緩解情況及遠期生存率無明顯影響。而大劑量組的全身性毒副作用大于小劑量組，但大劑量組未見因嚴重毒副反應而死亡者。因此，應用大劑量化療藥應密切觀察患者肝腎功能、止凝血功能等，保證藥物劑量應用于機體可承受范圍之內。

長期臨床研究提示[13]，并非所有乳腺癌患者在表柔比星的使用中均符合劑量-效益關系，不同類型乳腺癌對不同劑量表柔比星的治療可產生不同的療效差異。Puhalla等研究表明[14]，大劑量的表柔比星對三陰性乳腺癌患者有顯著療效。Romero等[15]研究則表明SIPA1蛋白陽性及Ki-67高表達者可從大劑量表柔比星中獲益，且腫瘤增值能力越強，大劑量表柔比星對其療效越顯著。本研究對乳腺癌患者的年齡、分期、基因分型及腫瘤分型等因素進行分析，發現觀察組中三陰性及ER/PR陰性乳腺癌患者的平均無病生存期明顯高于對照組，可見表柔比星的劑量-效應關系并不適用于所有乳腺癌患者，大劑量表柔比星適用于三陰性及ER/PR陰性乳腺癌患者。

綜上所述，表柔比星劑量的選擇對乳腺癌患者的近期緩解率及5年生存率無明顯影響，大劑量表柔比星對患者血液系統、消化系統的毒性較大，表柔比星劑量、效應、毒副作用的平衡控制仍有待探討。本研究發現大劑量表柔比星可顯著提高三陰性及ER/PR 陰性乳腺癌的療效，臨床上可對其他因素展開分析，以進一步明確表柔比星劑量選擇與眾多臨床因素的關系。