淺析神經元再生相關機制

阮奕霖

摘要：神經元再生受到很多因素的影響，目前關于其再生的機制尚不清楚。本文將從神經營養因子和神經干細胞兩個方面簡單的闡釋神經元再生的相關機制。

關鍵詞：神經元再生，神經營養因子，神經元干細胞，MicroRNA

前言

哺乳動物的神經元主要存在于中樞神經系統和外周神經系統，中樞神經系統內包含著數十億神經元，主要位于大腦和脊髓內。這些神經元之間通過突觸相互聯系，構成復雜的神經網絡。生物體的主要功能基本上都需要神經系統的支配，最常見的一種模式是神經—肌肉接頭，即神經元將信號傳導至肌肉細胞，肌肉細胞在接收到相應的信號之后做出收縮或者舒張的反應。不同肌肉之間的密切配合使得機體可以完成各種各樣復雜的動作。然而在生活中卻存在著很多的患者因為一些意外如車禍或者戰爭等導致神經元的損傷，引起相應受支配的肌肉功能障礙。其次還有一些常見的神經元疾病，如阿爾茨海默和帕金森等，這些患者大腦內的神經細胞由于各種原因凋亡，導致臨床上不僅出現了運動功能的障礙，還會出現一些情感和認知方面的問題。既往的研究認為神經元是不可再生的，因此神經元一旦損傷將不可逆轉，這導致人們幾乎沒有辦法來治療由神經元死亡導致的疾病。但是近些年來隨著基因重編程技術等新技術的發展，人們發現在特殊情況下神經元也是可以再生的。這為神經元損傷患者的治療提供了福音，我們接下來將主要從神經營養因子和神經干細胞兩個方面簡單的闡釋一下神經元再生的相關機制。

1：神經營養因子對神經元再生的影響

神經營養因子對于神經的作用最早是辛格等人通過實驗提出的[1]，研究人員剝離青蛙的坐骨神經然后移植到前肢后發現，青蛙前肢運動功能改善，運動功能的改善意味著控制前肢運動的神經得到很好的恢復。然而這種功能的改善并不是由于運動神經元傳導沖動的增加也不是由于當時已知的神經遞質比如乙酰膽堿的釋放增加引起的。辛格等人在一系列的實驗之后提出了神經營養因子的假說，這一假說得到了后續研究人員的廣泛認可。目前認為神經營養因子有很多種，常見的神經營養因子包括膠質細胞源性神經營養因子、成纖維細胞生長因子和胰島素樣生長因子。這些營養因子可以通過多種途徑作用于中樞神經系統，并且在脊髓損傷的修復過程中起著重要作用。它們不僅可以促進受損神經元的存活，還能夠在一定程度上幫助受損神經元恢復正常的功能。這一點主要體現在其可以幫助受損神經元恢復正常的軸突結構上。不同的神經營養因子對于神經元再生的作用強度是不一致的，李強[2]等人對大鼠坐骨神經損傷模型研究發現，對一側的坐骨神經予以睫狀神經營養因子，而另一側則給與神經生長因子，在4個月以后對比顯示，雖然兩組的神經生長速度都快于沒有應用任何神經營養因子的對照組，但是應用神經營養因子的實驗組大鼠其左右兩側的坐骨神經生長程度是不一致的。進一步的分析發現，使用神經生長因子的一側坐骨神經其有髓纖維再生的較好，但是其無髓纖維的生長卻較差。而應用了睫狀神經營養因子的另一側坐骨神經無論是有髓纖維還是無髓纖維其恢復的程度都優于神經生長因子的一側。這項巧妙的研究不僅證實了神經營養因子對于受損神經元軸突再生的作用，同時還說明了不同種類的神經營養因子對于不同類型的神經元生長作用可能有所側重。單一的神經營養因子對于神經元的再生作用十分有限，因為在機體作為一個復雜的調控系統，不同的營養因子之間從來不是相互獨立的，而是相互影響、相互作用的。因此也有研究測試了聯合多種不同的神經營養因子對于神經再生的促進作用。Brock等人[3]將腦源性神經營養因子（BDNF）和神經營養素-3（NT-3）基因導入實驗動物頸椎受損傷部位后發現這些因子能夠明顯促進注射部位局部神經元軸突的生長同時遠離注射部位的初級運動皮層內錐體神經元的萎縮明顯減少，這一現象說明神經營養因子還可以通過其他機制影響遠處的神經元。

2：神經干細胞

干細胞是當前生物細胞學研究非常熱門的話題之一，干細胞因其具有非常強大的多向分化能力在一些不可逆損傷的恢復過程中備受關注。之前的研究者普遍認為，神經系統在出生以后便不再具有干細胞，但是近些年來越來越多的研究發現和證實了神經系統干細胞的存在。劉仕勇等人[4]發現從大鼠紋狀體和皮層分離的細胞不僅可以連續克隆，還在這些細胞的表面檢測到Nestin抗原，Nestin抗原是一種常見的胚胎早期細胞抗原，其存在預示著該細胞為相對原始的細胞，也意味著該細胞具有較強的分化潛力。在進一步的培養中發現，這些細胞可以分化為多種神經元細胞，如星形膠質細胞和少突膠質細胞等。該研究證實了在哺乳動物體內存在相應的具有多向分化潛力的神經干細胞。而這些神經干細胞的存在為神經元的再生提供了重要的基礎。對小鼠的坐骨神經痛模型研究顯示[5]，從小鼠的尾靜脈內注射入神經干細胞可以有效地促進有髓神經纖維的再生，增加軸突數目，而且在治療過程中還發現外源性注射的神經干細胞可以減少損傷神經局部區域的炎癥反應，降低小鼠的疼痛感。然而在正常的機體中神經干細胞分布于神經系統的各個區域，因此神經干細胞如何快速有效地到達神經受損的區域發揮作用，對于改善患者神經損傷的預后極為重要。研究顯示神經干細胞的這一“歸巢”行為受到了機體多種因素的共同調節。MicroRNAs（MiRNAs）是一種基因編碼的小RNA，在體內主要是調節mRNA轉錄產物的表達。研究顯示MiRNAs在中樞神經干細胞向外周遷移的過程中發揮著重要作用，Nan zhou[6]等人的研究顯示神經干細胞治療對坐骨神經損傷小鼠神經可以明顯促進受損神經的修復。在干細胞的治療過程中，miR-7的表達是明顯降低的。將MiR-7轉染到神經干細胞中，發現干細胞的遷移和增殖明顯受限。而對MiR-7的抑制則可以明顯促進神經干細胞的遷移和增殖。這一研究顯示在神經干細胞的遷移過程中可能存在很多的類似MiR-7的物質影響神經細胞的遷移。研究顯示MicroRNA還可以通過調節神經營養因子的生成來調控神經細胞的修復。Li S [7]等的研究顯示Let-7可以直接作用于神經生長因子的相關基因，抑制該因子的表達從而抑制神經元的再生，而對Let-7的抑制則可以明顯的促進神經元的再生。鑒于MicroRNA對干細胞的調控作用，因此對神經干細胞的研究過程中要著重注意MicroRNA的作用。

3：總結

神經元的再生是一個世界難題，但隨著人們對生活質量要求的提高，因為意外或者其他因素出現神經元損傷的患者對康復的渴望也越來越強。目前關于神經元再生的主要研究方向集中在利用神經營養因子和神經干細胞兩個方面。神經營養因子研究相對較多，對于神經營養因子的應用技術也相對較為成熟，但是目前這方面的研究還都集中在實驗動物層面，并且存在著效率低下等問題。神經干細胞對于神經損傷的修復以及再生方面具有著得天獨厚的優勢，其較好的治療效果也吸引著越來越多的研究者。但神經干細胞目前的研究依然較少，注射入實驗動物體內的神經干細胞誘導神經元修復的效率較為低下。目前神經干細胞治療神經損傷面臨的最大問題是神經干細胞的來源問題，雖然很多的研究都證實了存在神經元干細胞，但是這些干細胞如何在體外培養以及大規模的應用等問題尚沒有解決。其次MicroRNA對于神經元干細胞治療作用的影響目前也尚不清楚，這些小分子在很大程度上影響著干細胞治療的效率，也是未來研究的一個重點。

參考文獻

[1]Singer，M.，1954. Induction of regeneration of the forelimb of the postmetamorphicfrog by augmentation of the nerve supply. J. Exp. Zool. 126（3），419–471.

[2]李強，李民，伍亞民，et al. 神經生長因子與睫狀神經營養因子影響周圍神經再生的比較研究[J]. 中華手外科雜志，2004，20（3）：189-191.

[3]Brock，J. H.，Rosenzweig，E. S.，Blesch，A.，Moseanko，R.，Havton，L. A.，Edgerton，V. R.，et al.（2010）. Local and remote growth factor effects after primate spinal cord injury.Journal of Neuroscience，30，9728–9737.

[4]劉仕勇，張可成，楊輝，et al. 神經干細胞的分離培養及其鑒定[J]. 第三軍醫大學學報，2000，22（1）：26-28.

[5]肖星. 靜脈注射神經干細胞緩解神經病理痛并促進神經再生[J]. 中國疼痛醫學雜志，2012，18（7）：412-412.

[6]Zhou N，Hao S，Huang Z，et al. Mir-7 inhibited peripheral nerve injury repair by affecting neural stem cells migration and proliferation through cdc42[J]. Molecular pain. Jan-Dec 2018;14：1744806918766793.

[7]Li S，Wang X，Gu Y，et al. Let-7 micrornas regenerate peripheral nerve regeneration by targeting nerve growth factor[J]. Molecular therapy：the journal of the American Society of Gene Therapy. Mar 2015;23（3）：423-433.