陜西地區(qū)首發(fā)3例人感染H7N9重癥禽流感救治臨床研究*

李丁昌，杜 虹，趙 燕，莊 嚴， 楊 勇，李 璟，連建奇，王臨旭

空軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院傳染病科(西安 710038)

人感染H7N9禽流感是由甲型H7N9禽流感病毒引起的急性呼吸道傳染病。2013年春季在我國上海首次發(fā)現人感染H7N9 禽流感病例[1]，之后每年春季均有區(qū)域性流行。此次流感疫情不同于以往的H1N1禽流感[2]，重癥患者病程進展迅速，常導致重癥肺炎，并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)、多器官功能障礙綜合征(Multiple organ dysfunction syndrome, MODS)，彌散性血管內凝血(Difused intravascular coagulation, DIC), 甚至死亡[3]。2017年5月初陜西省首次出現人感染H7N9禽流感疫情，累計感染5例，首發(fā)3例重癥患者轉至唐都醫(yī)院傳染科重癥監(jiān)護室(Intensive care unit, ICU)治療，最終康復出院。本研究回顧性分析我科收治3例患者的臨床特征、實驗室檢查、影像學表現及診療經過。

對象和方法

1 研究對象 3例人感染 H7N9 禽流感重癥患者中，男2例，女 1 例，年齡52～76歲，平均年齡63.7歲。 1例入院前有“人感染H7N9禽流感”患者密切接觸史，其余2例流行病學史不詳，否認與病禽接觸史。2例患者發(fā)病前有高血壓、冠心病病史。

2 診斷標準 參考人感染 H7N9 診療方案(2017年第1版)[4]，患者住院后不同時間點，采集病例咽拭子送檢西安市疾病預防控制中心行H7N9流感病毒核酸檢測，并提交陜西省疾病防控中心(CDC)復檢。

3 研究方法 回顧性分析3例患者的臨床表現，實驗室、影像學特征和診療經過。

結果

1 基本情況 3例患者(病例1、病例2、病例3) 院外就診時均有重癥肺炎表現，分別于第8病日、第12病日、第14病日收治我科；患者分別于第15病日、第10病日、第13病日H7N9病毒核酸復檢陽性。

2 臨床表現 患者發(fā)病初期均有發(fā)熱, 體溫波動于 39～39.8℃，其中2例發(fā)熱前有畏寒表現；患者均有咳嗽、咳痰等癥狀，1例伴有全身肌肉酸痛。2例患者查體示雙下肺濕啰音。3例患者病程中均出現ARDS、I型呼吸衰竭。患者病程中均合并多臟器功能損害。其中，所有患者有重癥肺炎表現，其中2例合并肝功能損害、應激性高血糖、凝血功能紊亂和雙下肢深靜脈血栓形成；1例合并心功能損害。

3 實驗室檢查 所有患者病程初期血常規(guī)白細胞計數(WBC)正常或偏低，中性粒細胞百分率(N%)升高，淋巴細胞百分率(L%)降低，后期L%升高, N%降低，1例外周血查見異型淋巴細胞；1例有輕度貧血；患者均有不同程度的低鉀、低鈉及低鈣血癥。2例肝功谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)升高，白蛋白(ALB)降低、球蛋白(GLO)升高；3例病程初期C反應蛋白(CRP)、血沉(ESR)均升高，降鈣素原(PCT)正常。2例凝血指標纖維蛋白原降解產物(FDP)、D-二聚體(D-D)升高；2例多次尿、痰培養(yǎng)查見真菌，1例患者大便培養(yǎng)查見腸球菌(圖1～6)。

圖1 3例人感染H7N9禽流感患者住院期間血常規(guī)及血糖變化

圖2 3例人感染 H7N9 禽流感患者住院期間電解質變化

圖3 3例人感染 H7N9 禽流感患者住院期間肝功變化

4 肺部影像學特征

4.1 胸部X線表現：3例患者胸部X線均有雙肺滲出性改變，伴有少量胸腔積液；其中2例患者表現為雙肺大片狀高密度影, 伴明顯肺實變和局限性肺不張(圖7)。

4.2 胸部CT表現：2例患者胸部CT表現為肺實變及磨玻璃影，伴有空氣支氣管征 (圖8)。

4.3 肺部超聲表現：2例患者肺部超聲表現為雙肺多個肋間均可見密集B線，A線消失，胸膜線不光滑，重度肺泡-間質綜合征，伴肺實變，經治療后肺泡間質水腫明顯消失(圖9～10)。

5 治療及轉歸 3例患者住院后均給予磷酸奧司他韋抗病毒、甲強龍(40～80 mg/d)抗炎，胸腺肽(1.6 mg/次，2次/d)調節(jié)免疫。其中，磷酸奧司他韋初始均用加倍劑量(150 mg，2次/d)，三例患者分別于應用9、10、12 d后，H7N9病毒核酸檢測陰性。2例患者給予低分子肝素鈣抗凝防治下肢深靜脈血栓；2例患者病程后期間斷給予小劑量呋塞米(10～20 mg/d)利尿；3例患者治療中均行機械通氣(1例有創(chuàng)通氣，2例無創(chuàng)通氣)，均輸注人血白蛋白(10～20 g/d)糾正低蛋白血癥，以及早期腸內營養(yǎng)。3例患者ICU治療時間分別為15、24和13 d，轉入普通病區(qū)鞏固治療后，均康復出院。

圖4 3例人感染 H7N9 禽流感患者住院期間心肌酶變化

圖5 3例人感染 H7N9 禽流感患者住院期間凝血變化

圖6 3例人感染 H7N9 禽流感患者住院期間炎癥指標變化

圖7 胸部X線片表現(A：病例1 第19病日雙肺透光度減低，見斑片狀高密度影；B：第33病日雙肺透光度增加，炎癥較前明顯吸收。C：病例2 第19病日雙肺紋理增多，見多發(fā)斑片狀高密度影，邊界模糊；D：第39病日雙肺野透光度不均勻減低，紋理增多，炎癥較前吸收)

圖8 胸部CT表現(A：病例1 第11病日雙肺上葉間隔增厚,見斑片狀高密度影及空氣支氣管征，邊界不清；B：第36病日雙肺炎癥較前有所吸收，雙肺不張較前有所復張。C：病例2 第20病日雙肺見條片狀高密度影，邊界模糊，部分見空氣支氣管征；D：第37病日雙肺炎癥較前有所吸收，透光度增加)

圖9 病例1肺部超聲表現(A：第15病日，重度肺泡間質綜合征并肺實變，雙肺區(qū)多個肋間均可見密集B線，A線消失，胸膜線不光滑；B：第20病日，中毒肺泡間質綜合征，雙肺區(qū)多個肋間均可見稀疏B線，水腫較前減輕；C、D：第25病日，輕度肺泡間質綜合征，雙肺部分區(qū)域胸膜線光滑，A線清晰，部分區(qū)域見稀疏B線，水腫明顯吸收)

圖10 病例2肺部超聲表現(A：第12病日，重度肺泡間質綜合征，雙肺區(qū)多個肋間可見密集B線，A線消失；B：第28病日，輕度肺泡間質綜合征胸膜線光滑，A線清晰可見，少數肋間可見稀疏B線)

討論

流感病毒是引起人流感的病原體，分為甲、乙、丙三型，其中以甲型最為常見。甲型流感病毒又可依據其表達的血凝素 ( Hemagglutinin，HA)和神經氨酸酶 ( Neuraminidase，NA)不同，分為眾多亞型。目前已知可感染人的亞型包括H5N1[5]、H5N6[6]、H7N3、H7N9等。此次人感染的H7N9流感病毒不同于以往在禽類中發(fā)現的H7N9 流感病毒，它是一種多源重配的新型禽流感病毒[7]，目前為止已出現多次疫情，具有較高的病死率[8]。

H7N9流感病毒感染多見于老年人，基礎病較多，男性多于女性，主要通過呼吸道、易感者與感染者接觸，或與感染的禽類密切接觸而傳播[9]。我科收治的3例重癥患者均為老年人，2男1女。其中1例有“人感染H7N9禽流感”患者接觸史。2例患者合并高血壓、冠心病等基礎性疾病，這與既往報道的重癥病例相似[10-11]。

既往文獻報道，H7N9禽流感患者起病多為流感樣癥狀，表現為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難[1]，可伴有肌肉酸痛、胸悶等表現，病情很快加重，可出現呼吸功能衰竭、DIC等多臟器系統受累，且使用抗生素效果不佳[12]。本研究中，我們收治的3例患者均以發(fā)熱為首發(fā)表現，伴有咳嗽、咳痰、畏寒、肌肉酸痛。因初始癥狀不典型，院外常以“普通感冒、肺炎”首診。由于目前缺乏包括病毒核酸檢測在內的高效特異且常規(guī)開展的檢測手段[13]，故患者易引起誤診、漏診。3例H7N9患者病情進展迅速，短時間內出現重癥肺炎、ARDS，且合并心臟及肝功能異常、電解質及凝血機制紊亂，這與既往研究相似。

本研究中，我們觀察到，在實驗室檢查方面，3例患者病程初期均表現為白細胞計數正常或降低、淋巴細胞比例升高，CRP、ESR等炎癥指標升高，血清PCT均正常，這符合病毒性肺炎的表現特征，與既往研究報道相似[14-15]。此外，本研究中，2例患者病程中FDP、D-二聚體升高，血管B超示雙下肢深靜脈血栓形成，提示部分凝血指標的異常有助于評估深靜脈血栓形成的風險，并指導早期抗凝干預。

有研究報道，H7N9禽流感重癥肺炎患者影像學多表現為明顯磨玻璃樣影及肺實變，病灶常以雙肺下葉及背部為著,變化快且廣泛，病灶吸收緩慢，恢復期可出現肺纖維化[16-17]。本研究中，我們收治的3例患者胸部X片均表現為單側或雙側肺野受累，片狀高密度影，雙肺滲出性改變；胸部CT表現為雙肺實變及磨玻璃影，伴空氣支氣管征。這與既往報道一致。胸部影像學的動態(tài)觀察對病情評估、指導治療以及預后判斷有一定價值。

超聲檢查因具有簡便、無創(chuàng)、無放射損傷、成本低廉等優(yōu)勢[18]，近年來在臨床疾病篩查中得到廣泛應用。有研究表明[19]，超聲在肺炎的診斷和評估中具有較高的敏感性和準確性。早在2009年，有學者應用肺部超聲對甲型H1N1流感肺炎患者進行篩查和評估[20]，近年來，亦有學者報道了床旁肺部超聲在人感染H7N9禽流感患者肺部病變中的應用[21-22]。本研究中，我們亦應用肺部超聲動態(tài)評估了3例患者肺泡間質綜合征的程度，以此指導機械通氣、容量管理，并通過利尿劑的合理使用減輕心肺負荷。這提示，肺部超聲在重癥H7N9禽流感患者的救治中具有十分重要的價值。

抗病毒治療是 H7N9禽流感患者救治中的關鍵措施[23]。有文獻報道，甲型流感患者早期、大劑量使用磷酸奧司他韋可有效改善癥狀、減少病毒負荷、縮短病程[24]。我們收治的3例患者治療初始即給予了大劑量磷酸奧司他韋(150mg，口服，2次/d)，并適當延長療程。患者在應用9～12 d后病毒核酸檢測轉陰，臨床癥狀明顯改善。此外，有研究報道，胸腺肽可增強重癥肺炎患者免疫功能，提高機體抗病毒能力，改善患者預后[25-26]； 糖皮質激素有抗炎及抗纖維化的作用，可抑制過度的免疫應答，減輕全身炎癥反應[27]。在本次救治過程中，我們應用了胸腺肽、甲強龍等免疫調節(jié)藥物，可能有助于改善患者的預后。

既往報道表明[28]，對合并有呼吸衰竭、重癥肺炎的H1N1流感患者行有創(chuàng)或無創(chuàng)機械通氣，能夠有效改善患者氧合。我們收治的3例患者中，1例行氣管插管，2例行無創(chuàng)機械通氣，最終患者缺氧得到糾正，肺功能明顯恢復。此外，我們認為，密切監(jiān)測生命體征變化、腸內營養(yǎng)、早期功能鍛煉及心理疏導也是重癥H7N9禽流感患者救治中的重要措施。

綜上所述，重癥H7N9禽流感病情進展迅速，病程中易合并多種并發(fā)癥。早期診斷、早期抗病毒基礎上的綜合支持治療是救治成功的關鍵。