全球關注：重視抗生素發展與耐藥風險的對策

劉昌孝

(天津藥物研究院新藥評價研究中心，天津 300193)

抗生素(antibiotics)是由微生物(包括細菌、真菌、放線菌屬)或高等動植物在生命過程中所產生的具有抗病原體或其他活性的一類次級代謝產物，能干擾其他細胞發育功能的化學物質?；仡櫰浒l展歷史，隨著對微生物研究的不斷發展，人們也有了越來越多的新發現。

隨著抗生素的廣泛使用甚至濫用，目前細菌對抗生素的耐藥性問題已十分嚴重，抗生素耐藥性正在對全球健康構成威脅。因此，發展新型抗生素勢在必行?；诓煌瑱C制的新型抗生素正處于研發的不同階段。另外，由于生物技術的迅猛發展，促進了抗體藥物，抗菌多肽類藥物的研發，成為抗生素領域的新生力量。這些新型抗生素的研發，有望在解決臨床抗生素耐藥性的同時，也為病原微生物的防治提供新途徑。

抗生素是通過抑制細胞壁、細胞膜、核酸或蛋白質等生命物質的合成，對細菌產生毒性的?？股亻_創了新紀元，迅速成為不可或缺的抗菌藥物。2016年9月21日，聯合國大會召開會議討論抗生素的耐藥性問題，并將其視為“最大和最緊迫的全球風險”。大會的主題是討論尋找、預防和控制細菌感染的替代策略，其中有科學家提議，對細菌感染的噬菌體治療方案進行重新研究。噬菌體治療具有其優勢，如宿主特異性、自身擴增、生物膜降解和低毒性等[1]。

耐藥性的形成過程是每種藥物遲早發生的自然生物過程，也是致病微生物生存的防御機制的形成過程。人類一些做法、行為和政策失誤大大加速了這一自然過程，導致全球目前部分藥物出現耐藥性危機。耐藥性上升這一問題的核心是全球對抗生素的需求迅速增長，過多地使用抗生素直接導致更強的耐藥性。而且，公司和政府對于新型抗生素研發缺乏動力，研究投入不足，也是導致抗生素耐藥性問題難以解決的重要原因。

本文就新抗生素發展的最新業績和影響抗生素耐藥的機制和對策的科學技術問題進行討論，而只從全球關注的社會，包括國際組織、政府、企業、學術團體、公眾、醫護和患者如何重視抗生素的發展和耐藥性的對策的現狀予以闡述。

1 抗生素發展與風險并存

1928年，英國科學家弗萊明發現在培養金黃色葡萄球菌的培養皿中，受到青霉菌污染了的培養基及其近旁就再見不到葡萄球菌，顯示出青霉菌分泌某種能殺滅、抑止葡萄球菌生長的物質。后經反復試驗，他們發現這種青霉菌的分泌物能抑制許多種病原菌的生長，從它的溶液中提取的物質，能十分有效地治療敗血病和創傷。這種物質后來就被稱為“青霉素”。10多年以后，這個發現才引起了人們的重視，各國的科學家紛紛開展了這方面的研究工作，接連研究出了鏈霉素、土霉素等新的抗生素。時至今日，全世界已發現了4000多種抗生素，其中在醫學上具有使用價值的抗生素不過100多種。

國際抗生素市場的平均年增長率在8%左右，各制藥企業紛紛投入巨資進行抗生素藥物的研發，使抗生素新品不斷涌現。在中國，抗生素產業更多集中于低端的原料藥，在全球范圍內具有絕對優勢。我國抗生素的使用主要集中在等級醫院，其中城市等級醫院占比53.3%，縣城等級醫院占比25.1%。從最近中投顧問發布的《2019—2023年中國抗生素產業投資分析及前景預測報告》[2]可以看到，此研究報告數據主要來自于國家統計局、國家食品藥品監督管理局、中投顧問產業研究中心、中投顧問市場調查中心、中國化學制藥工業協會以及國內外重點刊物等渠道，數據權威、詳實、豐富，同時通過專業的分析預測模型，對行業核心發展指標進行科學地預測。我國醫藥市場受政策與制度影響的特征較為明顯，國家宏觀調控力度的大小，決定了醫藥市場的走向。同時，加快產業資源整合共享與優勢互補，以促進企業效益穩定增長，規范抗生素市場理性營銷及臨床合理應用，確保行業健康有序發展，提升關鍵技術仿創能力以促進出口市場競爭水平，成為我國抗生素產業未來一段時間的發展目標。

在過去一年中，面對不確定性、不穩定性和脆弱性的激增跡象，面對系統性挑戰的緊迫性日益加劇。今年的報告所涉及的風險比以往任何時候都多，但重點是4個關鍵領域：環境惡化、網絡安全漏洞、經濟緊張和地緣政治緊張。世界經濟論壇2018年1月發布的《2018年全球風險報告》[3]中展示了最新的全球風險感知調查的結果，在這一調查中，近1000名專家和決策者評估了30個全球風險在10年時間內的可能性和影響。報告中重點強調了4方面的風險：持續的不平等和不公平、各國國內和國際的政治緊張、環境風險以及面對網絡攻擊的脆弱性。其中環境風險中提到，世界經濟論壇研究顯示，和經濟運行風險逐漸降低形成對比。受訪者認為，全球面臨的環境風險正在逐年遞增，環境問題成為受訪專家最大的擔憂。與環境有關的5項風險因素在兩個維度的排名中均十分靠前，它們分別是極端氣候的增加和溫度上升；生物多樣性加速惡化和生態系統崩潰、大氣土壤和水污染、氣候變化減緩與應對措施的失敗以及人類社會過渡到低碳社會的轉型風險。環境風險不斷加劇，加上人們對其他風險的抵御能力日漸降低，正嚴重威脅著絕大部分人口賴以生存的基礎。現在開始構建一個更具風險抵御力的未來還為時不晚，但我們需要有更強烈的緊迫感，避免系統崩潰的風險?！?018年全球風險報告》[3]指出，生物工程和認知能力增大貧富之間藥物獲取的不平等。許多價格昂貴的藥物由于經濟負擔或監管問題獲得渠道有問題，加劇這類不平等。分散的監管辦法也導致各國藥物生產能力差距拉大。

2 后抗生素時代，新藥研發受阻

由于抗菌藥物的發現，1969年美國衛生總監認為“可以宣告現在已經是把關于傳染病的書收起來的時候了”。然而事實真不如此，答案當然是否定的。從1995年至今，僅有20余個新的抗菌藥物批準上市，全新結構只有兩個(利奈唑胺和達托霉素)，對于新結構抗菌藥物的研究進入了瓶頸期。隨著抗菌藥物的草率使用，細菌耐藥日益嚴重，2011年WHO呼吁“抗菌素耐藥性，今天不采取行動，明天就無藥可用”，人類將面臨進入“后抗生素時代”的危險。耐藥細菌的不斷出現引發了人們對抗菌藥物合理使用的關注。2015年12月19日，世界衛生組織展開的合理用藥大會上。10余位從事衛生管理和抗菌藥物管理和使用方面的領導和專家就“抗菌藥物合理使用”進行認真討論。正如WHO副總干事福田敬二所說“在后抗生素時代，一次普通的感染或是小小的損傷就會致命，這不是圣經里的災難故事，而是一個真正有可能發生在21世紀的悲劇”。

WHO盤點了全球抗生素研發現狀，對抗生素研發不足，耐藥性增強帶來危機發出警告[4-5]。從獲批數量角度看，20世紀80年代以來，獲批新抗生素數量一直在下降：1983—1987年5年間，有16種新藥獲得FDA批準；1988—1992年下降至14個；1993—1997年下降至10個；1996—2000年5年間，僅有6種；2003—2007年只有5個。在20世紀90年代，全球卻有近20家公司涉足抗生素研發。目前在世界制藥巨頭中僅有葛蘭素史克和阿斯利康公司還有抗生素研發項目。大多數制藥公司都不太愿意開發新抗生素。WHO公布了新型抗生素研發的優先病原體清單，希望制藥公司能重點關注，也是未來有可能的潛力市場。WHO發布一份報告，再次警告世界后抗生素時代已經臨近，希望各個國家和國際機構作好監測準備，以應對這一可能到來的人類災難。而且2015年以后抗生素開發的興趣還在下降。

第二次世界大戰迎來了發現抗生素的“黃金時代”，從20世紀40年代末到70年代初，新產品源源不斷推向市場。但自80年代以來發現抗生素的速度急劇下降[6]。近年來逐個放棄研發新抗生素主要有3個原因：首先，科學不斷發展變化，一些病菌不斷進化，耐藥性增強。新抗生素研發真是一項辛苦的工作，因為“超級細菌”對外來物質具有極高的敏感性，有些新藥甚至還沒有到臨床應用，“超級細菌”已經產生耐藥性了。其次，制藥公司很難找到足夠數量的受試者參加罕見病菌感染的臨床試驗，這使得臨床試驗難以進行。再次，抗生素的利潤前景不容樂觀。由于現存抗生素的價格普遍不高，新上市的抗生素如果定價過高，則難以被市場接受。抗生素的銷售額已經從2005年的161億美元減少至2010年的144億美元。

在過去20年間即使極少數“新的”抗生素上市，它們也是源自幾十年前的科研突破。其中一個原因是現在比過去，尤其是我們最關注的針對耐藥革蘭陰性菌感染的抗生素，在很大程度上要歸因于20世紀下半葉興起的觀念，即人類面臨的最大公眾健康挑戰，至少在發達國家，已不再是感染性疾病，而是非傳染性疾病，導致研究重點的過度調整，過度傾向于非傳染性疾病，最終忽視了傳染病的研發。從私營企業來看，制藥企業逐漸放棄了抗生素研究團隊，轉向可能并不“更容易”研究但絕對具有較高商業回報的領域。例如在腫瘤學領域，2014年就有接近800個新產品在開發，而抗生素產品只有不到50個。充分展示出抗生素只吸引了非常少量且還在不斷收縮的風險投資。2003—2013年共有380億美元風險投資投入到醫藥研發，但只有18億美元投向抗菌藥物研究，在此期間盡管耐藥性問題越來越嚴重，至少最近公眾對這個問題也越來越關注，投資總數還是下跌了超過四分之一。

至2017年5月，世界共有51種抗生素和11種生物制品正在研發中。生物制品指的是來自天然資源的醫療產品。該報告稱，表面上看，這么多潛在的新藥似乎應該足夠了，但實際上遠遠不夠。首先，這是因為只有33種正在研發中的抗生素針對的是重點病原。在33種正在開發的抗生素中，只有8種是創新性療法，其他25種僅僅是現有抗生素的變種。根據世界衛生組織，這25種新藥物至多能在短時間內有效，因為預計細菌很快就會適應這些藥物并產生出對它們的耐藥性。至今，世界衛生組織公布了12個“重點病原”：12種對人體等健康構成重大威脅的耐藥細菌群落，包括結核、不動桿菌屬等。報告指出，結核每年在全球導致25萬人死亡，只有52%的病人得到成功治療，迄今人類對這一感染的治療選擇極其有限[4-5]。在治療能導致嚴重甚至致命感染的革蘭陰性細菌方面也是如此。臨床使用，很快就會出現耐藥性，利潤空間也不容樂觀，因此愿意投入時間和資金來開發抗菌藥物的公司越來越少。據統計，抗菌藥物的開發目前在很大程度上有賴于小型制藥公司，許多大型生物公司已開始從抗菌藥物領域撤離。所以政府應該通過拓寬稅收減免范圍和程度，提高高風險候選抗菌藥物的生物技術公司的資金資助，需要政府引導和支持其對新型抗菌藥物的研發。

3 WHO警告：全球抗生素濫用與耐藥問題亟需解決

細菌耐藥已經成為嚴重的公共衛生問題，而且其發展速度遠遠超過抗菌藥物研制，專家預言人類將再次陷入對細菌感染無藥可治的困境，即進入“后抗生素時代”。通過對細菌耐藥機制的研究來研發新的抗菌藥物，正確合理應用現有抗菌藥物是應對這種挑戰的關鍵。

應對抗生素耐藥性的7個關鍵領域，包括：(1)增強傳染性疾病的防控；(2)推進責任性的基于事實的抗生素處方；(3)提高公眾對抗生素耐藥性的認識，從而改變公眾行為；(4)開展相關的診斷研究、新的抗生素、替代性藥物研究、病原體研究等；(5)加強數據監測與數據管理、共享；(6)確認和優化AMR有關的科研需求，為研發投入找準方向；(7)鼓勵國際合作與數據共享，并借鑒國際最優實踐[7]。

在5年前的《2013年全球風險報告》中就提到抗生素耐藥問題。其中估計每年有100000人死亡與多重耐藥相關。而中國就有80000人之多。估計世界因耐藥行所形成的經濟損失占到GDP的0.4%～1.6%。目前處理耐藥性的成本在繼續攀升。到2050年估計其GDP損失會高達1.1%～3.8%，會增加100萬億美元的成本。世界經濟論壇2018年1月發布的《2018年全球風險報告》中寫道，耐藥性正在全球蔓延。“能耐受公認的最后一道防線，今在18個月內蔓延到全世界”。針對多重耐藥問題，世界開始采取行動，但是還處于計劃之中。在2017年G20會議上，呼吁采用綜合社區病例管理的方法，幫助他們獲得抗生素與防止濫用抗生素的平衡[8]，但是藥物渠道還是有問題。

由英國政府委托進行的為期兩年調查抗生素耐藥性的最詳盡官方研究結果于2016年得出結論，全球每年有70萬人死于抗生素耐藥性。疾病動力、經濟和政策中心(CDDEP)一直在全球追蹤抗生素耐藥性。圖1中的地圖顯示了他們的最新數據，與歐洲耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和肺炎克雷伯菌[9]的數據相比，其影響基本沒有變化。2017年10月，一個新的4年全球項目[10]宣布，該項目旨在追蹤自1990年以來195個國家抗生素耐藥性的演變。

2018年11月12日，在考察了65個國家的抗生素使用情況后，WHO公布《抗生素消耗監測報告》，揭示了65個國家的抗生素使用情況[11]。

根據美國疾控中心數據，美國每年至少有200萬名患者感染抗生素耐藥細菌，其中至少2.3萬人因此死亡。報告顯示，在所有受調查國家中，蒙古消耗抗生素情況最為嚴重，平均每千名國民日均抗生素攝取量達64.41劑。非洲國家布隆迪消耗量則最低，日均攝取量為4.44劑。WHO表示，這種巨大差異表明，一些國家可能過度使用抗生素，而其他國家卻可能沒有足夠機會獲得這些拯救生命的藥物。然而，隨著抗生素使用持續、過度擴大，細菌也開始了“進化”，可以抵抗治療藥物的“超級細菌”就此誕生，并成為威脅人類健康的一大強敵。WHO在報告中指出，若這種趨勢持續下去，世界很快便會耗盡有效抗生素。一旦失去有效抗生素和其他抗菌藥物，便意味著人類在防治傳染病和延長生命方面取得的許多進展就此喪失。

圖1 全球抗生素耐藥地圖Fig.1 The maps of antimicrobial resistance globally

2017年世界衛生組織(WHO)日前對其基本藥物清單中的抗生素類藥物進行40年來最重大的修訂，首次將此類藥物細分為3類，并就每類的具體使用場景提出建議。這一分類將有利于緩解病菌耐藥性問題，確?；颊哂兴幱谩⒂脤λ帯Ｔ谛掳姹镜摹妒佬l組織基本藥物標準清單》中，抗生素類藥物被細分為“可廣泛使用”、“謹慎使用”及“保留使用”：(1)“可廣泛用使”的抗生素包括用于治療各類普通感染的藥物，如治療肺炎的阿莫西林等，使用這類藥無特殊場景、時間限制；(2)“謹慎使用”類是針對少數感染的首選或次選藥物，如常用于治療膀胱炎、細菌性鼻竇炎和細菌性支氣管炎等上呼吸道感染的環丙沙星，這類藥今后應大幅降低用量以避免增加耐藥性；(3)“可保留使用”類包括用于治療腸胃炎的黏菌素以及頭孢菌素類藥物等，只應用于最危急的情況，如多重耐藥菌感染危及生命，其他藥物都已失效后，才能作為最后的治療手段。WHO認為，這次對抗生素類藥物的修訂，目的在于確?；颊咴谛枰褂每股貢r有藥可用且對癥下藥，以優化治療效果、減緩病菌耐藥性的發展、維持作為最后治療手段的“終極藥物”的有效性。

對于WHO基本藥物有必要采取“緊急”行動，對于實施處方政策和以減少不必要的抗生素使用的抗菌藥物管理方案，必有益處。WHO曾將抗生素按使用優先級分為“可用”、“慎用”及“備用”3類，并提醒人們，備用類強效抗生素只應用于最危急情況，如多重耐藥菌感染危及生命，其他藥物都已失效后，作為最后治療手段，以避免細菌一旦對強效藥物產生抗藥性，連帶所有抗生素皆失去效用。然而，根據此次報告，意大利、西班牙和日本皆大量使用了備用類強效抗生素。意大利每日消耗的抗生素中，有2%屬于備用類，高出英國6倍。日本平均每千名國民日均抗生素攝取量為14.19劑，數目僅為韓國的一半，但在使用“備用類”抗生素上，日本比例卻高達1.1%，遠高于韓國的0.2%。WHO在聲明中表示，關于抗生素消費可靠數據的公布，對于幫助各國提高對適當使用抗菌藥物的認識至關重要。

中國雖不在本次調查之內，但抗生素使用情況同樣不容樂觀。據今年8月美媒發布的一則科學報告，中國抗生素使用量約占全世界一半之多，其中48%為人用，其余用于農業。中國將有可能成為受到抗生素耐藥影響最嚴重的國家之一。因此，提高相關認識杜絕抗生素濫用，讓抗生素可以繼續守護人類健康。2018年4月21日，國家衛健委發布《醫療質量安全核心制度要點》[12]，將抗菌藥物分級管理制度提到議事日程上。2017年重點城市公立醫院臨床使用的全身抗細菌類藥物超過了150多個藥物。這些規定能為合理應用抗生素發揮一定作用。

4 抗生素風險的對策

4.1 合理使用抗生素，降低耐藥風險

預防以前抗生素療程中殘留的抗生素可能是預防使用抗生素進行自我用藥的一種有效方法。這可以通過技術措施來實現，例如促進確切藥片數量的分配，或者教育患者不要使用剩余藥物[13]。此外，世衛組織還建議實施回收方案，包括將未使用或過量的藥物返還藥店,以防止濫用和污染環境。大多數歐洲人能夠將過期或未使用的藥物返還給他們的社區藥店,這對于防止抗生素的不當使用至關重要[14]。感染預防和控制措施，作為世衛組織抗生素耐藥性全球行動計劃的5個目標之一，對于減少感染發生率，從而減少抗生素的潛在使用也至關重要[15-21]。相對中國來說，由于缺乏這類教育和規范，WHO的建議和歐洲的這些做法是很難實現的。

抗生素耐藥對健康和經濟后果是嚴重的。今天，全球每年約有70萬人死于耐藥感染。到2050年，這一數字預計將增加到1000萬，如果不采取行動，相關成本將高達100萬億美元[22]。每年僅在歐盟(EU)，就有25000名患者由于抗多種抗菌素細菌引起的感染而死亡，使社會每年損失大約15億歐元。到2050年，由于多重阻力造成的累積損失預計將達到每年2.9萬億美元[23]。

4.2 強化公眾使用抗生素知識教育

公共衛生基礎條件惡劣的因素值得重視。早在抗生素問世前的19世紀，美國和西歐國家最早的公共衛生干預措施主要集中在公共基礎設施，如污水處理和衛生設施，這些領域的投資為快速增長的城市人口帶來了巨大的好處，第一次世界大戰之前在這些地區非傳染性疾病取代了傳染病，成為死亡的最常見原因。對污水處理和衛生基礎設施的投資是許多高收入國家經濟發展的重要特征，而如今快速發展的中等收入國家卻缺乏類似的投資。這一點反映了快速的城市化和經濟增長的挑戰，也反映出一個事實：我們現在擁有有效的抗生素，而在20世紀初則無。這就導致我們過于依賴藥物治療，卻忽視了傳統的預防作用。結果傳染病一直在深刻地影響著世界許多地區，不衛生的生活條件直接增加了細菌感染的負擔，并直接導致抗生素耐藥性的發展。

對于公眾來說，有必要進行細菌耐藥以及抗菌藥物的使用教育宣傳，從而改變公眾對抗菌藥物的一些不正確的認識和使用習慣，特別要糾正抗生素使用的誤區認識，如“抗菌藥物等于消炎藥”、“抗菌藥物可預防感染”、“廣譜抗菌藥物優于窄譜抗菌藥物”、“新的比老的好”和“貴的比便宜的好”等。從而提高人們用藥意識，提供信息以幫助人們規范用藥。

4.3 降低抗生素在醫療機構感染和耐藥風險

醫療機構感染風險也在漸漸加大。醫療機構的耐藥菌感染風險也非常大。在所有發達國家，7%～10%住院患者都會經歷某種形式的醫療相關感染，在重癥監護病房這個數字甚至上升到三分之一。在低收入和中等收入國家感染率還會更高，因為那里的醫療機構條件極為有限，有時甚至缺乏最基本的清潔和洗手的自來水。和其他感染一樣，醫療相關感染也會導致耐藥性，影響臨床效果，增加醫療成本。例如，醫院感染常見的MRSA導致的死亡率，比同種細菌(容易治療的甲氧西林敏感菌株)高出1倍多，在醫院的治療費用也高出1倍以上。

我們認識到抗生素的不必要使用以及伴隨抗生素耐藥性的快速增長是對全球健康、發展和可持續性的廣泛公認的威脅?？股啬退幍母驹驘o疑是抗生素的總體使用量，而抗生素的不合理使用是造成耐藥的主要原因，它受到幾個相互關聯的因素的影響。歐洲科學家在一論文中介紹和描述歐洲不合理使用抗生素的主要原因。他們在數據庫和各種機構網站(世衛組織、歐洲觀測站、歐洲委員會)廣泛檢索了當前的文獻，以提供關于歐洲非理性使用抗生素的選定驅動因素的新視角[23]。在該文中研究者也使用滾雪球法查找相關文獻，即使用參考文獻列表來識別其他論文。他們認為現在導致公眾缺乏抗生素耐藥性知識和意識的主要因素是抗生素有無處方的認識，對藥劑師、醫療培訓不足；缺乏藥品推廣和診斷測試；醫患互動作為衛生保健提供者之間的主要因素[24]。

4.4 耐藥性研究的新思路

經濟的發展讓更多人能獲得拯救生命的藥品，但實際情況往往是過度和不必要使用，而不是真正的醫療需求。患者經常在尚不確切知曉用藥需求的情況下，要求醫師開具抗生素和其他藥品，或直接通過零售渠道購買，也不了解抗生素濫用可能帶來的不良影響。最新研究表明，對抗生素耐藥性及其發展和影響的誤解是非常廣泛的，世界各地都存在這種情況，人們往往不知道什么是抗生素耐藥性，或不相信是人類而不是微生物導致了耐藥性。

為了充分解決抗生素耐藥的威脅，有必要了解導致不合理使用抗生素的主要因素。在即將發表的一篇論文中，Machowska和Lundbor描述不合理使用抗生素的主要驅動力在于對公眾和醫療服務提供者(學校)提供相關知識[23]。此外，其他因素如缺乏開發新抗生素(或抗生素組合)的模式行動、缺乏污水管理如抗生素的環境和在動物和食品工業中使用抗生素(圖2)。他們還認為國際組織、各國政府、研究人員以及私人和公共部門臨床醫生迫切需要采取有效行動，以便通過改進抗生素的使用將抗生素的耐藥性降至最低。隨著全球進入到“后抗生素時代”，微生物的耐藥問題日漸嚴重。就緊迫性和嚴重性而言，規范抗菌藥物使用、加緊篩選和研發新型抗菌藥物以及制定新型抗菌策略、提高人類的健康水平。世界衛生組織呼吁建立全球性監控網絡，以應對日益嚴重的耐藥問題。各國政府也應在政策制定方面給予更多的關注，包括推行全面的藥敏檢測及備案制度，用以指導治療、檢測醫院感染和流行病學研究。

圖2 社區和醫療機構保障抗生素合理使用路徑Fig.2 Pathway of promoting antibiotic use in community and healthcare

5 關注質量，從“質量源于檢驗”到“質量源于設計”的革命

目前我國雖然是藥品生產大國，但藥品生產水平參差不齊，藥品質量與低水平重復有關。抗生素情況也不例外，質量也是其發展的關鍵問題。許多質量問題在藥品上市前未能發現，而在上市后暴露出。從2008年起，監管部門連續對上市藥品開展國家藥品評價抽驗。在評價性抽驗中，通過對產品關鍵質量屬性(CQAs)的認知，并與生產過程中的關鍵原輔料屬性(CMAs)和關鍵工藝參數(CPPs)相關聯，探討具體品種的質量狀況，擬客觀地分析上市藥品的主要質量狀況，進而明確產品質量提高的方向。建立CMAs、CPPs和產品CQAs的關系，再通過對CMAs和CPPs的控制實現對產品CQAs的控制，并實現對生產工藝的不斷優化，是質量源于設計(QbD)理念的核心[25-26]。

隨著我國GMP水平的提高，抽驗合格率將逐漸增加，認為國家基本藥物品種質量一般好于其他藥品、藥典收載品種的質量一般較好、單方制劑質量較好、新仿制品種產品質量總體與原研制劑相當[26]。也認為主要與大品種主流藥品生產企業的質量水平、藥品質量標準/審評制度的完善程度和我國制藥工業的水平有關[26]。

質量源于設計(QbD)的理念已被廣泛應用于藥品的研發、生產、監管等領域。實現對生產工藝的不斷優化，是QbD理念的核心。當前國產抗生素存在的各類質量問題，其原因與企業未對其產品的處方、工藝有的理解，這不僅導致了國內企業對產品的控制能力較弱，也導致了國內藥品標準的相對落后。

我們知道，在藥品GMP形成之前，行業奉行的是“質量源于檢驗”(QbA)，到了藥品GMP形成并深化之后，“質量源于生產”(QbM)替代了往日的檢驗，隨著GMP的不斷更新、“質量風險管理”、“質量體系管理”、“質量源于設計”概念已有深入認識。然而由于監管科學發展的有限性，我國多年來是奉行“質量源于檢驗”的質量管理思路和策略。致使質量標準很難隨著科學技術的進步和工藝技術的發展而提高，也給民眾對國產藥物的質量自信和世界帶來影響?；仡櫭绹鳩DA的GMP的發展過程，有很多管理理念需要革新。

早在1963年，美國便誕生了世界第一部藥品GMP。其后，美國聯邦政府對其基礎法規(母法)聯邦食品、藥品和化妝品法修正案。食品和藥物歸在第21大類，其中200～299中包括藥品CGMPs(Current GMP)，其FDA各大區監督管理辦公室負責對轄區藥品生產企業的GMP檢查，同時負責GLP、GCP等的檢查。FDA實行“檢查一體制”，藥品注冊的6個職能中心不負責所涉及的藥品GMP現場檢查。新藥申請中的問題由注冊部門的專家提出，與監督管理專家及時溝通，由監督管理人員帶著問題到現場進行檢查，然后將信息反饋給注冊部門，雙方獲得一致意見后，方可批準藥品注冊申請。FDA在制訂GMP過程中，遵循3項基本原則：即“普遍適用”，基本上適用于所有藥品；“足夠靈活”，在根據CGMP做出完整判斷的同時，鼓勵創新；“內容明晰”，條款闡述清楚、明確，足以使人理解規范的要求。FDA制訂了許多技術性和闡述基本要求、基本原理的指南，作為CGMP法規配套文件和具體執行標準。FDA每年公布一次包括藥品評價與研發、生物藥品評價與研發等指南的清單，反映出FDA對藥品GMP管理的系統性。FDA CGMP管理體系的基本特點為：垂直領導、專職檢查員、藥品GMP檢查與注冊相結合、媒體監督等。FDA構想21世紀的CGMP理念為“把質量建造到產品中去”(building quality into product)。如工藝過程分析技術(process analytical techniques, PAT)，就是以風險評估為手段、以質量的設計和制造為目標，得出產品是否符合質量要求的結論。

我國GMP從實施到“認證取消”的過程反映我國在漸漸完善生產管理規范。早在國家醫藥管理局成立之時(1980)就開始推行GMP。1985年開始實施的《藥品管理法》明確規定：“藥品生產企業必須按照國務院藥品監督管理部門依據本法制定的《藥品生產質量管理規范》(GMP)組織生產。藥品監督管理部門按照規定對藥品生產企業是否符合《藥品生產質量管理規范》的要求進行認證；對認證合格的，發給認證證書。1988年原衛生部頒布《藥品生產質量管理規范》(藥品GMP)、第一次將藥品GMP正式納入國家法規開始。1994年中國藥品認證委員會成立，并于1995年受理了我國的第一個藥品GMP認證申請；在當時，提出認證申請的多是沿海較發達城市的大型藥企或合資企業。1998年原國家藥品監督管理局重新頒布了《藥品生產質量管理規范(1998年修訂)》，此版規范具有劃時代的意義。衛生部藥品認證管理中心劃歸國家藥品監督管理局，承擔藥品GMP認證檢查工作。2005年底全國共有4400多家藥品生產企業獲得共計7200余張《藥品GMP證書》。2011年《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》起施行，也就是業內熟知的新版藥品GMP。相較于1998年版，新版藥品GMP的內容大幅增加，有史上最嚴GMP之稱。《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》經衛生部部務會議審議通過，被藥品行業稱之為“史上最嚴”GMP由此誕生。

2010版GMP分別從總則、質量管理、機構與人員、廠房與設施、設備、物料與產品、確認與驗證、文件管理、生產管理、質量控制與質量保證、委托生產與委托檢驗、產品發運與召回、自檢和附則做出明確規范。特別是以下4方面強調：(1)在此規范中引入了藥品生產質量管理體系、產品生命周期、風險管理等概念，明確GMP僅為質量管理體系是藥品生產管理和質量控制的基本要求，強調了管理重點在于“過程”；(2)其條款數大幅增加，明確了藥品生產企業關鍵人員的范圍、資質與職責，新増了企業負責人與質量受權人，細化了藥品生產相關人員的培訓要求。單獨設立文件管理章節，規范了標準、規程及記錄等的管理，增加了管理的指導性和可操作性；(3)引入了質量風險管理的概念；加強供應商的評估和批準，從源頭確保藥品質量；加強過程管理，強調變更控制、偏差處理和糾正預防措施的應用，保證生產過程的穩定可控；(4)引入誠信原則，強調企業主體責任和企業是GMP實施主體。企業負責人應當提供GMP實施的各項資源，確保藥品質量符合預定用途。