血清ApoA-1與慢性心力衰竭嚴(yán)重程度及其預(yù)后的關(guān)系

陳嚴(yán) 王丹

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是各種心臟疾病導(dǎo)致心功能不全的一種綜合征，是臨床常見的心血管危重病癥，但致殘及致死率極高[1]。CHF臨床表現(xiàn)缺乏特異性，有時(shí)與心功能狀態(tài)并不完全相關(guān)，且多合并其他內(nèi)科疾病，因此，診斷和預(yù)后判斷有一定的困難。隨著研究的深入，CHF已不再被認(rèn)為是單純的血流動力學(xué)障礙，而是多種神經(jīng)體液因子共同參與的結(jié)果。炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激已被證明在心力衰竭的發(fā)病機(jī)制中起到了重要的作用[2-4]。載脂蛋白A-1（ApoA-1）是HDL-C的主要結(jié)構(gòu)蛋白，具有抗炎、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡等作用[5-7]。有證據(jù)表明，低水平的ApoA-1提示冠心病患者病變嚴(yán)重且預(yù)后不良[8-9]，而關(guān)于ApoA-1與CHF關(guān)系的研究較少。筆者對血清ApoA-1水平與CHF嚴(yán)重程度及其預(yù)后之間的關(guān)系進(jìn)行了研究，旨在為CHF的診斷、預(yù)后判斷及治療提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 將2014年1月至2016年1月在本院住院的130例CHF患者入選CHF組，其中男76例，女54例，年齡 64～91（59.1±8.8）歲。按照美國紐約心臟病學(xué)會心功能分級標(biāo)準(zhǔn)（NYHA）將患者分為心功能Ⅱ級48例，Ⅲ級54例，Ⅳ級28例，其中合并冠心病55例，高血壓42例，糖尿病 35例。所有病例符合2014中國《慢性心力衰竭診斷治療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除惡性心律失常、3個月內(nèi)新發(fā)的急性冠脈綜合征、嚴(yán)重肝腎功能不全、甲狀腺功能異常、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、嚴(yán)重感染、血液系統(tǒng)疾病等。選擇同期在本院進(jìn)行健康體檢且無心臟疾病及其他系統(tǒng)的急、慢性疾病者50例作為對照組，其中男 28例，女 22例，年齡57～89（60.4±9.2）歲。CHF組和對照組及不同心功能分級組間一般資料比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意，所有入選者均簽署知情同意書。

表1 CHF組和對照組及不同心功能分級組間一般資料比較

1.2 方法 對照組及所有患者均于入選次日清晨空腹抽取靜脈血。使用Olympus AU2700全自動生化分析儀及配套試劑（由美國Beckman Coulter公司生產(chǎn)）檢測ApoA-1、肝腎功能、TC、TG、LDL-C、HDL-C 等指標(biāo)；Triage MeterPro診斷儀及配套試劑（由美國Biosite公司生產(chǎn)）檢測B型腦鈉肽（BNP）；使用美國GE公司彩色多普勒超聲儀vivid E9進(jìn)行心臟超聲檢查，測定3～5個心動周期左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），計(jì)算其平均值。所有CHF患者給予正規(guī)抗心力衰竭治療，隨訪2年，記錄心血管事件（心源性死亡或因心力衰竭再入院）的發(fā)生情況。隨訪期間發(fā)生心血管事件者定義為心血管事件組，反之為非心血管事件組。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察不同心功能分級組間ApoA-1、BNP、LVEF的水平，并與對照組進(jìn)行比較，分析CHF患者ApoA-1與BNP、LVEF、心功能分級之間的相關(guān)性；對心血管事件組與非心血管事件組間ApoA-1、BNP、LVEDd、LVEF水平進(jìn)行比較，分析ApoA-1與CHF預(yù)后之間的關(guān)系；分析ApoA-1對CHF患者心血管事件的預(yù)測價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，測得計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。ApoA-1與BNP、LVEF、心功能分級的關(guān)系采用Pearson直線相關(guān)分析，ApoA-1對CHF患者心血管事件預(yù)測的靈敏度及特異度采用ROC曲線分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同心功能分級組與對照組ApoA-1與BNP、LVEF水平比較 見表2。

表2 不同心功能分級組與對照組ApoA-1與BNP、LVEF水平比較

由表2可見，隨著心功能分級遞增，ApoA-1水平遞減，BNP水平遞增，LVEF水平遞減，各組之間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 CHF患者ApoA-1與心功能分級、BNP、LVEF相關(guān)性分析 見圖1-3。

由圖1-3可見，Pearson直線相關(guān)分析顯示，ApoA-1與心功能分級呈負(fù)相關(guān)（r=-0.470，P＜0.05），與 BNP呈負(fù)相關(guān)（r=-0.416，P＜0.05），與 LVEF呈正相關(guān)（r=0.539，P＜0.05）。

2.3 心血管事件組與非心血管事件組間ApoA-1等指標(biāo)比較 隨訪2年后，130例CHF患者有4例失訪，兩組觀察指標(biāo)的比較見表3。

由表3可見，心血管事件組ApoA-1、LVEF較非心血管事件組低，BNP、LVEDd較非心血管事件組高（均P＜0.05）。

圖1 CHF患者ApoA-1與心功能分級相關(guān)性

圖2 CHF患者ApoA-1與BNP相關(guān)性

圖3 CHF患者ApoA-1與LVEF相關(guān)性

2.4 ApoA-1對CHF患者心血管事件的預(yù)測價(jià)值 見圖4。

表3 心血管事件組與非心血管事件組間ApoA-1等指標(biāo)比較

圖4 CHF患者心血管事件ApoA-1預(yù)測的ROC曲線

由圖4可見，CHF患者心血管事件ApoA-1預(yù)測的AUC＝0.832，95%CI：0.770～0.894。根據(jù)約登指數(shù)最大的原則，最佳臨界值為1.32g/L，計(jì)算CHF患者心血管事件ApoA-1預(yù)測的靈敏度為75.4%，特異度為82.0%。

使用ROC曲線確定CHF患者ApoA-1的cut off切點(diǎn)，并以此切點(diǎn)將所有患者分為ApoA-1高水平組（ApoA-1≥1.32g/L）和低水平組（ApoA-1＜1.32g/L）：高水平組56例，其中發(fā)生心血管事件19例，低水平組74例，其中發(fā)生心血管事件45例。使用χ2檢驗(yàn)檢測高水平組和低水平組心血管事件的發(fā)生率（表4），結(jié)果顯示ApoA-1高水平組心血管事件發(fā)生率明顯低于ApoA-1低水平組（χ2=9.217，P＜0.01）。

表4 ApoA-1高水平組和低水平組心血管事件發(fā)生率的比較[例（%）]

3 討論

心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床綜合征，其核心問題是心功能受損，同時(shí)存在不斷的心肌重構(gòu)、神經(jīng)內(nèi)分泌和交感神經(jīng)的激活以及炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的增強(qiáng)[10]。它是各種心臟病的嚴(yán)重階段，其發(fā)病率高，總體預(yù)后差，病死率、心血管事件發(fā)生率及再入院率等均很高。早期診斷、充分治療可明顯改善心力衰竭患者的預(yù)后[11]。

臨床一直以來將BNP作為心力衰竭標(biāo)志物作為診斷評價(jià)的指標(biāo)，BNP在心力衰竭患者長期預(yù)后及心功能評估方面作用不可替代，但實(shí)踐證實(shí)部分患者BNP水平并非與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[12]。另有研究表明，炎癥介質(zhì)如高敏C反應(yīng)蛋白（h-CRP）和細(xì)胞因子如TNF-α和IL-6與心力衰竭的發(fā)展有聯(lián)系，并已證實(shí)它們與患者的預(yù)后也有關(guān)聯(lián)[13-15]，但真正應(yīng)用到臨床上仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

ApoA-1是HDL最重要的一個成分，它影響血脂代謝，在心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮了重要的作用。Navab等[16]發(fā)現(xiàn)ApoA-1具有從LDL中移除過氧化十二碳二烯酸（HPODE）和氫過氧化二十碳四烯酸（HPETE）的能力，使LDL不被動脈壁細(xì)胞氧化，從而發(fā)揮其抗氧化作用。張錄站等[17]通過對早發(fā)冠心病患者單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白1（MCP-1）水平的研究結(jié)果顯示，早發(fā)冠心病患者血漿MCP-1水平與ApoA-1水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.233，P=0.007），證實(shí) ApoA-1具有抗炎作用。另研究顯示，髓過氧化酶（MPO）誘導(dǎo)的ApoA-1氧化使HDL介導(dǎo)的抗細(xì)胞凋亡及抗炎活性缺失[18]。ApoA-1還可延長前列環(huán)素（PGI2）在血液中的半衰期，從而增強(qiáng)HDL抗血小板聚集的作用，對防止冠狀動脈內(nèi)的血栓形成有一定輔助作用[19]。AMORIS研究[20]顯示，TG、TC、LDL-C在任何濃度時(shí)，ApoA-1都可預(yù)測心肌梗死患者心血管事件的發(fā)生。血清ApoA-1水平與冠心病的發(fā)生呈顯著負(fù)相關(guān)，冠脈狹窄越重，ApoA-1降低越明顯[21]。

目前對于ApoA-1和CHF的關(guān)系尚無明確定論，有研究認(rèn)為，CHF患者的ApoA-1水平是降低的，且ApoA-1降低的程度與心功能密切相關(guān)。Iwaoka等[22]指出低水平的ApoA-1是非缺血性心力衰竭患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Ingelsson等[23]報(bào)道稱，ApoB/ApoA-1比值（HR=1.27，95%CI：1.09～1.48）與 HF 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。lorgelly等[24]研究心力衰竭患者預(yù)后模型中的生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)ApoA-1相較于LDL-C或HDL-C（或LDL-C/HDL-C比值）更有預(yù)測價(jià)值。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CHF患者的血ApoA-1、LVEF均低于對照組，BNP高于對照組，說明心力衰竭時(shí)ApoA-1是下降的，并且隨著 CHF患者 NYHA分級增高，ApoA-1水平呈遞減。直線相關(guān)分析提示ApoA-1與心功能NYHA分級呈負(fù)相關(guān)，與BNP呈負(fù)相關(guān)，與LVEF呈正相關(guān)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。本研究發(fā)現(xiàn)，CHF患者心血管事件 ApoA-1 預(yù)測的 AUC=0.832，95%CI：0.770～0.894，靈敏度75.4%，特異度82.0%，說明ApoA-1診斷CHF具有一定準(zhǔn)確性。

對于ApoA-1對CHF的預(yù)后，本研究使用ROC曲線確定CHF患者ApoA-1的cut off切點(diǎn)，并以此切點(diǎn)將所有患者分為ApoA-1高水平組（ApoA-1≥1.32g/L）和低水平組（ApoA-1＜1.32g/L）。結(jié)果顯示ApoA-1高水平組心血管事件發(fā)生率明顯低于ApoA-1低水平組（χ2=9.217，P＜0.01）。另外我們將CHF患者分成心血管事件組與非心血管事件組，結(jié)果顯示心血管事件組ApoA-1、LVEF較非心血管事件組低，BNP、LVEDd較非心血管事件組高（均P＜0.05）。提示血清ApoA-1水平降低的程度對CHF患者發(fā)生心血管事件的預(yù)測，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

ApoA-1導(dǎo)致心力衰竭的機(jī)制，可能與以下有關(guān)：（1）已證明TNF-a參與了導(dǎo)致心肌收縮減弱和心肌細(xì)胞凋亡的炎癥反應(yīng)[2，25]，而ApoA-1在轉(zhuǎn)錄水平上能夠抑制單核細(xì)胞中TNF-a的表達(dá)[26]，因此，ApoA-1可能在心力衰竭的過程中通過抗炎作用發(fā)揮了一定的作用。（2）ApoA-1和HDL具有抗氧化作用[6-7]，氧化應(yīng)激的增加是導(dǎo)致心力衰竭患者心肌肥厚和收縮功能障礙的另一種機(jī)制[27]。

目前在心血管疾病領(lǐng)域，ApoA-1模擬肽在動物實(shí)驗(yàn)和早期臨床試驗(yàn)中已顯示出增加前β-HDL的形成和細(xì)胞內(nèi)膽固醇的移出、減少脂蛋白的β-氧化等與ApoA-1相同的生物學(xué)作用[28]。這提示以補(bǔ)償ApoA-1為治療靶點(diǎn)來治療心力衰竭有望成為可能。

綜上所述，血清ApoA-1能反映CHF嚴(yán)重程度并能預(yù)測CHF的預(yù)后，為心力衰竭的診斷、預(yù)后的判斷及心力衰竭的治療提供依據(jù)。但本文選取的病例數(shù)較少，全部來自同一個中心的單一漢族人群，還有待更大規(guī)模的臨床研究來驗(yàn)證。