短期大劑量阿托伐他汀對PCI術后患者對比劑急性腎損傷的保護作用

孫加斌 葉紅華 江隆福 沈根

冠心病（coronary artery disease，CAD）是僅次于高血壓病的第二大心血管疾病，患病率與病死率均較高。隨著現代影像技術和介入治療的不斷發展，經皮冠脈診療技術相關對比劑急性腎損傷（contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI）已成為院內獲得性AKI的重要原因[1]。CI-AKI是經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary interventions，PCI）的常見并發癥，不僅延長患者住院時間，且增加治療費用。他汀類藥物不僅能夠降低血脂，而且具有抗炎、抗氧化應激、保護腎血管內皮細胞等生物學作用，對減少CI-AKI的發生具有一定作用[2-3]。本研究旨在探討短期大劑量阿托伐他汀對PCI術后患者腎功能的保護作用及可能機制，從而為防治CI-AKI尋找新的途徑，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 2015年7月至2016年10月于我院心血管內科行擇期PCI術的急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者 176 例，男 125 例，女 51 例，年齡36～90（68.7±6.73）歲。排除標準：（1）行 PCI術前 1 個月腎功能不穩定，波動范圍超過基線的20%；（2）碘對比劑、他汀類藥物過敏；（3）急慢性感染；（4）近期發生急性腎損傷，慢性腎臟病4期或5期，腹膜透析或血液透析治療；（5）惡性腫瘤、自身免疫疾病；（6）術前 1周內接受過對比劑檢查的患者；（7）左心室射血分數（LVEF）≤35%。心功能分級標準采用美國紐約心臟病協會（NYHA）分級法。所有患者均簽署知情同意書。本研究通過我院倫理委員會的審查，注冊于中國臨床試驗中心（CHiCTR-IPD-17010596）。入選患者按隨機數字表法分為強化他汀組（87例）和常規他汀組（89例），術前兩組對象臨床基本資料和藥物使用情況比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

1.2 方法 強化他汀組：PCI術前1d口服阿托伐他汀（商品名：立普妥，20mg/片，輝瑞大連制藥有限公司，國藥準字：J20070061）80mg，術后 3d 內口服 40 mg/d，之后20mg/d；常規他汀組：PCI術前1d及術后均口服阿托伐他汀20mg/d。所有患者PCI術均由熟練術者采用常規方法操作。術中應用等滲非離子型對比劑碘克沙醇（商品名：威視派克，100ml/瓶，上海通用電氣藥業有限公司生產，國藥準字：J20140158），患者在術前及術后12h予0.9%氯化鈉溶液1ml/（kg·h）水化，其中心功能不全或LVEF＜45%的患者劑量調為0.5 ml/（kg·h)。患者術前、術后24、48h抽取靜脈血，采用酶學方法檢測血肌酐（Scr），并用修改后的飲食在腎臟疾病的研究公式（MDRD）計算其腎小球濾過率，即 eGFR（ml·min－1·1.73m－2）=186×Scr－1.154×年齡－0.203×（0.742 女性）。

表1 PCI術前兩組患者臨床基本資料和藥物使用情況比較

1.3 CI-AKI診斷標準（2012 KDIGO） 符合下列情形之一者即可定義為CI-AKI：在48h內Scr上升≥126.5μmol/L（0.3 mg/d）；已知或假定腎功能損害發生在7d之內，Scr上升至≥基礎值的1.5倍；尿量＜0.5ml/（kg·h），持續6h。

1.4 統計學處理 采用SPSS17.0統計軟件。計量資料以表示，對正態分布的計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，否則采用Clarke-Pearson非參數檢驗法。計數資料組間比較采用χ2檢驗。采用單因素及多因素logistic回歸分析，矯正可能影響CI-AKI發生的危險因素，進一步分析強化他汀治療與冠脈造影后CI-AKI的相關性，采用逐步回歸法篩選變量。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者介入診療資料比較 見表2。

表2 兩組患者的介入診療資料比較[例（%）]

由表2可見，兩組患者的介入診療資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.2 PCI術后兩組Scr及CI-AKI的發生情況比較 見圖 1、2。

圖1 術后不同時點兩組血肌酐水平變化比較（a：術前；b：術后24h；c：術后 48h；d：ΔCr24～0h；e：ΔCr48～0h；f：ΔCr48～24h）

圖2 術后不同時點兩組CI-AKI發生情況比較

由圖1、2可見，兩組PCI術后24、48h Scr水平均升高，組間比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。強化他汀組ΔCr 24～0h（術后24h較術前Cr增加值）、ΔCr 48～0h、ΔCr 48～24h均比常規他汀組小，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。強化他汀組術后24h CI-AKI發生率為4.6%，常規他汀組為 7.9%，兩組比較差異無統計學意義（χ2=0.80，P＞0.05）；強化他汀組術后 48h CI-AKI發生率仍為4.6%，常規他汀術為13.5%，兩組比較差異有統計學意義（χ2=4.20，P＜0.05）。

2.3 PCI術后兩組患者發生CI-AKI相關危險因素的單因素及多因素logistic回歸分析 見表3。

表3 PCI術后兩組患者發生CI-AKI相關危險因素的單因素及多因素logistic回歸分析

由表3可見，單因素分析顯示，強化他汀治療與減少術后CI-AKI的發生密切相關（P=0.050）；多因素分析結果顯示，在矯正高齡、冠脈病變類型、高血壓病、糖尿病、慢性腎臟病、心功能不全以及大劑量使用對比劑等混雜因素后，強化他汀治療仍為術后CI-AKI的保護因素（P=0.010）。

3 討論

盡管PCI術后CI-AKI的發生率相對較低，但它和PCI術后近遠期不良事件的發生密切相關。一旦發生，必將延長患者住院時間、增加住院費用，同時增加心血管及腎臟不良事件發生率、短期及長期病死率，嚴重影響患者生存和預后[1]。尤其是老年冠心病患者，隨著年齡的增長，其腎單位進行性減少、eGFR逐漸減低，導致腎臟儲備及代償功能差，同時合并多種基礎疾病，如心功能不全、糖尿病、高血壓等，冠狀動脈易呈迂曲鈣化、多支及彌漫性等復雜病變，PCI中需用較大劑量對比劑，因此極易發生CI-AKI[2]。

對于預防PCI術后CI-AKI發生的措施，已經有很多研究報道，在患者造影前使用一些預防措施如水化，發生率可從15%降至7%[4]。他汀類藥物是動脈粥樣硬化的治療基石，廣泛應用于冠心病防治。近年來有研究表明，該類藥物可以降低冠心病介入治療的圍術期心肌損傷及遠期心血管事件發生[5]，也有初步證據顯示，該類藥物可以降低對比劑相關的腎損傷[6-8]。Quintavalle等[9]研究發現，在應用對比劑前對慢性腎臟病患者進行單次負荷量的阿托伐他汀干預，可減少CI-AKI的發生率。一項最近薈萃分析發現，在降低冠脈診療術患者CI-AKI的風險上，短程大劑量阿托伐他汀較低劑量更有效[10]。紀芳杰等[11]發現PCI術前強化阿托伐他汀治療，對高血壓合并慢性腎功能不全患者PCI術后CI-AKI的發生具有一定的預防作用。Rosenson等[12]研究表明，基于大量臨床注冊研究證實高強度他汀類藥物可降低遠期心血管時間發生率，降低對比劑相關的腎損傷。同時歐洲透析和移植大會報道的PLANET研究顯示，阿托伐他汀顯著減少腎病患者的蛋白尿達20%，表明了他汀類藥物在腎臟保護方面存在異質性。2018年歐洲心臟病學會和歐洲心胸外科學指南聯合推薦：所有慢性腎臟病患者在導管室接觸對比劑前，需接受優化治療包括強化他汀類藥物治療[13]。

本研究探討了強化他汀劑量對PCI后腎臟損傷的保護作用。結果顯示，PCI術后24、48h兩組Scr水平均升高，強化他汀組 ΔCr 24～0h、ΔCr 48～0h、ΔCr 48～24h均比常規他汀組小，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。強化他汀組術后24h CI-AKI發生率為4.6%，常規他汀組為7.9%，強化他汀組術后48hCI-AKI發生率仍為4.6%，常規他汀組為13.5%。PCI術后的Scr水平逐漸升高，但升高的程度不同，與常規他汀治療相比，強化劑量他汀治療能顯著延緩Scr水平的升高，同時CI-AKI發生率下降，這提示早期短期大劑量他汀治療有更強的腎臟保護作用。另外本研究通過單因素/多因素logistic回歸分析證實，在矯正高齡、冠脈病變類型、高血壓病、糖尿病、慢性腎臟病、心功能不全以及大劑量使用對比劑等混雜因素后，短期大劑量他汀治療仍為PCI術后CIAKI的保護因素。

目前CI-AKI的發病機制尚不完全清楚，多種機制參與其發生、發展。但他汀可通過改善內皮功能、抗炎、抗氧化、改善微循環等作用并降低血管平滑肌表面的血管緊張素Ⅱ受體基因表達和密度[14]，恢復動脈壁彈性，改善血管舒張功能，并提高肌酐清除率，改善腎功能及減輕腎組織病理性損害。基于CI-AKI的發生可能涉及上述多種機制，臨床上常采用減少對比劑使用劑量，水化及強化他汀治療等措施[15-16]，因此，使用他汀類藥物預防CI-AKI也更加具有合理性。尤其在目前尚無有效措施治療CI-AKI的情況下，水化聯合短期大劑量阿托伐他汀治療不失為臨床上一種行之有效、安全的預防措施。本研究為單中心，樣本量小，有一定局限性，今后還需通過大樣本、多中心的臨床試驗來驗證短期大劑量阿托伐他汀對PCI術后患者對比劑急性腎損傷的保護作用。