骨髓瘤性胸腔積液6例臨床分析

應雙偉 胡敏利 邵燕萍 郭群依 羅文達

多發性骨髓瘤（MM）是一種以骨髓中克隆性漿細胞異常增生為特征的疾病，目前在血液系統惡性腫瘤的發病率位居第二[1]。MM的病灶多局限于骨髓，約13%的患者在病程中出現不同程度的髓外侵犯[2]。骨髓瘤性胸腔積液（MPE）作為一種少見的髓外并發癥，其發生率＜1%，一旦出現往往預示不良預后[3]。筆者回顧性分析了我院收治的6例MM合并MPE患者的臨床表現、治療及轉歸，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2010年10月至2018年7月我科收治的387例MM患者中，共有6例合并MPE，其中男3例，女3例，年齡39～82歲，中位年齡69歲。1例為初診時發現；余5例MPE發生于難治復發階段，MPE發生距MM初診時間為0～39個月，中位時間17.5個月。5例患者中，2例初期治療緩解后復發，1例自體骨髓移植1年后復發，2例為難治患者。分型：IgA、λ輕鏈型1例，IgG型1例，λ輕鏈型2例，κ輕鏈型1例，不分泌型1例。Durie-Salmon分期系統分期：ⅢA期4例，ⅢB期2例；國際分期系統（ISS）分期：Ⅱ期2例，Ⅲ期4例。4例MM存在包括肋骨、胸骨、肩胛骨、胸椎等胸廓骨骼一處或多處蟲蝕樣改變，余2例未見。MM診斷標準參照中國多發性骨髓瘤專家共識；MPE主要依據胸腔積液脫落細胞學和（或）流式細胞術（FCM）檢測來診斷。治療前評估全血細胞計數、肝腎功能、電解質、血清及尿液免疫球蛋白、血尿免疫固定電泳、β微球蛋白、超敏C反應蛋白；行骨髓檢查以診斷及評估MM；行超聲、肺部CT檢查，行胸腔積液的常規、生化、脫落細胞形態學、FCM檢查以診斷及評估MPE；參照歐洲骨髓移植協作組（EBMT）標準行療效評估[4]。

1.2 胸腔積液部位及性質 6例患者中，左、右胸腔積液各1例，余4例均為雙側，B超提示積液均為中大量。胸腔積液顏色表現為淡黃色至深黃色，李凡他試驗均陽性，有核細胞計數 460（110～800）×106/L，總蛋白 22（19.8～34.5）g/L，乳酸脫氫酶 188（110～551）U/L，腺苷脫氨酶10（4～39）U/L。6例胸腔積液脫落細胞檢測均找到骨髓瘤細胞，其中4例行胸腔積液FCM分析，通過參照骨髓中骨髓瘤細胞的免疫表型特點，檢測出胸腔積液中的同樣表型[CD38+/CD138+/CD56+/CD19-]表達的骨髓瘤細胞分別占有核細胞數的2.2%，14.3%，58.7%，88.5%。

1.3 6例MPE患者的臨床特點、治療方案及生存情況 見表1。

1.4 治療及預后 6例MM患者中位OS為22.5（9～40）個月，MPE出現后的中位OS僅2.5（1～9）個月。1例患者既往治療達到部分緩解（PR），中斷治療5個月后出現MPE，應用DECP方案化療2個療程，MPE持續存在，最終死于原發病進展；1例既往DVD方案化療聯合自體造血干細胞移植，疾病達到完全緩解（CR），但8個月后提示疾病復發，行RVD方案化療中出現MPE，MPE持續存在，最終死于呼吸衰竭；1例既往PTD、PCD方案化療療效欠佳，出現MPE后行VAD方案1個療程后MPE完全吸收，后繼續行VAD方案4個療程，但疾病進展為漿細胞白血病，再發MPE，改RD方案治療2個療程，疾病仍進展，最終死亡；1例患者全身多發髓外組織浸潤，既往多次較高強度化療后，疾病一度得以控制，但緩解期逐漸縮短，當出現MPE時，已難以耐受強化療，接受RVD方案1周期后疾病快速進展，最終死于呼吸循壞衰竭；1例患者疾病進展中接受RVD方案化療，治療過程中出現MPE，RVD再治療2個療程，MPE未控制，疾病進一步惡化；1例患者初診合并MPE患者接受MPT方案化療4個療程，MPE明顯吸收，后未再來院化療，5個月后再發MPE，死于呼吸衰竭。

表1 6例MPE患者的臨床特點、治療方案及生存情況

2 討論

約6%的MM患者在病程中出現胸腔積液，常見病因包括充血性心功能不全，慢性腎功能衰竭，低蛋白血癥，肝硬化，肺動脈高壓，肺炎旁胸腔積液，結核性胸腔積液等，而MPE的發生率不到1%[3，5]，本中心MPE發生率約1.55%，略高于既往報道。至今國外文獻約150例MPE報道，中位發病年齡62歲，男女比例1.7∶1，以單側多見，約占60%，且近半數患者胸腔積液超過胸腔的2/3[6]。MM以IgG型最為常見，約50%，其次IgA（20%），輕鏈（20%），而 IgD，IgE，IgM 及雙克隆型不到 10%[7]。盡管如此，文獻報道IgA型MM具有最高的MPE發生率，緊接著是IgD和IgG，原因可能與IgA型具有更高的13號染色體缺失發生率以及IgD型具有更高的髓外侵犯率有關[3，7-8]。本文因病例數的限制，難以說明MPE在不同MM亞型中的發生率。

MPE的發生機制尚不明確，目前認為由骨髓瘤細胞浸潤胸膜或其周圍組織器官繼而累及胸腔導致[3，9]。一項含57例MPE的回顧性研究[10]發現近半數患者存在胸腔骨骼、肺或胸壁的浸潤，從而進一步證實以上觀點。本文報道的6例患者中4例（66.7%）存在胸腔骨骼不同程度的浸潤破壞，與以上報道相符。傳統MPE診斷依據主要基于以下幾點[11]：（1）胸腔積液電泳證實有單克隆蛋白成分；（2）胸腔積液脫落細胞找到骨髓瘤細胞；（3）胸膜組織活檢或尸檢得到組織學證實。由于胸膜活檢的有創性、胸腔積液脫落細胞數量的限制性及潛在體外凋亡的影響，降低了MPE的陽性檢出率，而近年來FCM的應用恰彌補該項缺陷[12-13]。本文中4例患者采取細胞形態學聯合FCM明確了MPE的診斷，同時FCM在后期治療評估中也起到了重要的作用。

MPE常為MM自然病程的晚期表現或者是疾病進展的征象，往往提示著不良預后[10]。MPE一旦出現，中位OS僅4個月（3～50個月），顯著低于Ⅲ期MM的29個月的中位OS[3]；本文中6例患者中位OS為22.5個月，而發生MPE后中位OS僅2.5個月，表明MPE的發生往往意味著疾病終末階段。但由于以MPE首發的MM的病例數的限制，目前難以建立MPE與MM預后較為準確的相關性。作為MM的一種少見并發癥，MPE的治療歸根到底是針對原發病MM的治療。系統化療聯合胸腔局部治療是MPE主要的治療原則。Kamble等[3]應用DECP方案聯合胸膜固定術治療既往行VAD方案化療后出現MPE的7例患者，5例胸腔積液完全吸收，但是OS并未改善，即便其中4例在DECP的挽救化療后序貫外周血造血干細胞移植，中位OS僅4個月，表明傳統的化療治療未能改善MPE患者的生存。但隨著硼替佐米、來那度胺等新藥的應用，近年也有不少MPE成功治療的案例報道，包括Iqbal等[14]應用VRD方案成功治療1例MPE患者，隨訪1年病情穩定。Zhong等[12]應用以硼替佐米為基礎的聯合化療治療23例MPE患者，1例獲得CR，10例獲得PR，12例患者疾病進展（PD），中位無進展生存期（PFS）和OS分別為5.7個月和11.7個月，其中2例應用IL-2進行胸腔局部治療后分別取得了CR及PR，OS近30個月。此外，也有通過靜脈聯合胸腔內注射硼替佐米治療MPE取得較好療效的案例報道[15]。但是MPE的總體治療反應率仍不夠理想，初期治療有效的患者常常短期復發且生存較短。所幸的是，目前國際上已有數十種新藥獲批，包括二代蛋白酶體抑制劑（伊沙佐米、卡菲佐米），三代免疫調節劑泊馬度胺[16]，針對CD38的單抗Daratumamab及細胞表面糖蛋白CS1的單抗Elotuzumab[17]等。除此之外，有研究者通過自體造血干細胞移植聯合細胞免疫治療1例經四線治療復發的MM患者，最終獲得流式殘留病灶轉陰的療效[18]。相信新藥及免疫治療的涌現會不斷克服MPE不良預后。

總之，MPE發生率低，診斷依賴于胸膜活檢、胸腔積液細胞學或FCM，系統化療聯合胸腔局部治療仍是目前主要治療手段，但治療反應率較低，預后極差，新藥及細胞免疫治療有望改善預后。