糖腎康膠囊成型輔料的選擇與工藝研究

黃濤

（天津市兒童醫院藥劑科，天津300134）

糖腎康膠囊處方來源于臨床經驗方，由淫羊藿、黃連、黃芪、知母、益母草和丹參等七味藥材組成，用于治療糖尿病腎病，療效顯著[1]。原有糖腎康干燥浸膏粉吸濕性大，流動性差，難以滿足生產的要求，宜制粒后再裝膠囊。文章以成型率、細粉率和吸濕百分率為指標，篩選不同的輔料及配比，并進一步對制粒后的顆粒的成型率、細粉率、顆粒硬度、流動性和臨界相對濕度進行評價[2-4]。

1 材料與方法

1.1 儀器與材料 AB204-N電子天平（萬分之一，Mettler-Toledo）；YK-160搖擺制粒機（常州愛斯特干燥設備有限公司）；101-A型數顯式電熱恒溫烘箱（上海陽光儀器有限公司）；SH-01N（C）恒溫恒濕試驗箱（重慶市永生實驗儀器廠）；藥典篩（浙江上虞市五星沖壓篩具廠）。糖腎康干燥浸膏粉（自制）批號：20180325；各輔料均符合藥用標準；其它試劑均為化學純。

1.2 方法

1.2.1 評價指標

1.2.1.1 顆粒的成型率和細粉率測定：取樣品顆粒30 g，稱定重量，依次通過20目篩、50目篩及65目篩。過篩時，將篩保持水平狀態，左右往返輕輕篩動5 min。以能通過20目篩，但不能通過50目篩的顆粒為合格顆粒；以能通過65目篩的粉末為細粉。分別精密稱定合格顆粒和細粉重量，按公式1和公式2計算成型率（%）和細粉率（%）。

1.2.1.2 顆粒的吸濕百分率測定：預先將底部盛有氯化鈉過飽和溶液的玻璃干燥器在室溫放置24 h，使其達到平衡，此時干燥器內的相對濕度為75%。在己干燥恒重的稱量瓶底部放入約1 g的樣品，精密稱定，輕搖使其分布均勻，置上述玻璃干燥器內（稱量瓶蓋打開），于25℃恒溫培養箱保存，分別于4、8、12、24、36、48 和 72 h 定時稱重，按公式 3 分別計算不同時間的吸濕百分率（%）。

吸濕百分率（%）

1.2.1．3 顆粒的脆碎度測定：取樣品合格顆粒5 g，置脆碎度儀中，旋轉5 min，取出顆粒，過50目篩，稱量合格顆粒的重量，按公式4計算顆粒的脆碎度。

脆碎度（%）

1.2.2 制劑處方主藥與輔料配比的確定 主藥由過80目篩的黃連及水提醇沉浸膏粉混合而成。黃連藥材的日服劑量為8 g，以出膏率為20%計，則浸膏粉的日服劑量約為1.6 g；淫羊藿、益母草、丹參等六味藥材的日服劑量為32 g，以出膏率為10%計，則浸膏粉的日服劑量約為3.2 g。故主藥日服劑量約為4.8 g。擬按1日3次，每次1.6 g計算，則每日服用4.8 g。由于膠囊載藥量有限，為減少膠囊劑服用粒數，同時考慮到方便制粒的需要，參考文獻并結合實際，確定主藥與輔料的配比為1∶1[2-3,5]。

1.2.3 單一輔料的篩選 按表1取規定量研細過80目篩的主藥與輔料，混勻，加入適量的90%乙醇制軟材，置搖擺制粒機中，過40目篩制粒，所得顆粒在40℃烘干，加入適當比例的潤滑劑，混勻，過20目標準篩整粒，即得。依次測定成型率、細粉率和吸濕百分率，并以時間為橫坐標，吸濕百分率為縱坐標，繪制時間吸濕曲線。

表1 單一輔料與主藥處方

1.2.4 混合輔料配比的篩選 按表2取規定量研細過80目篩的主藥與輔料，混勻，加入適量的90%乙醇制軟材，置搖擺制粒機中，過40目篩制粒，所得顆粒在40℃烘干，加入適當比例的潤滑劑，混勻，過20目標準篩整粒，即得。依次測定成型率、細粉率和吸濕百分率，并以時間為橫坐標，吸濕百分率為縱坐標，繪制時間吸濕曲線。

表2 混合輔料與主藥處方

1.2.5 潤濕劑的考察 將浸膏粉與輔料按比例混勻，分別噴入70%乙醇、80%乙醇、90%乙醇制軟材，結果以70%乙醇、80%乙醇為潤濕劑所制得的軟材易結塊，過篩困難，易粘篩網，以90%乙醇為潤濕劑所制得的軟材較好，過篩容易，顆粒成型性好，因此選擇90%乙醇為潤濕劑，制得顆粒[5]。

1.2.6 顆粒的制備 將浸膏粉與輔料按比例混勻，加入90%乙醇制軟材，用量為10%（10 mL/100 g藥粉），置搖擺制粒機中，過40目篩制粒，所得顆粒在40℃烘干，加入適當比例的潤滑劑，混勻，過20目標準篩整粒，即得。

1.2.7 顆粒臨界相對濕度（CRH）的測定 取按前法制備好的顆粒1.0 g，干燥至恒重后，平鋪于已恒重的稱量瓶底部，精密稱量后分別置于分別盛有7種不同濃度的硫酸或不同鹽的過飽和鹽溶液的干燥器內（稱量瓶蓋打開），于25℃恒溫培養箱保存7 d后稱重，計算吸濕百分率（%）[6]。

2 結果

2.1 單一輔料篩選結果 按1.2.3項下方法對單一輔料進行篩選，見表3和圖1。

表3 單一輔料顆粒的成型率和細粉率結果

圖1 單一輔料顆粒吸濕百分率圖

從以上結果可以看出，吸濕百分率最小的是微晶纖維素的處方，但微晶纖維素的成型率低且細粉率高，不宜單獨使用。而乳糖的成型率較高，細粉率也較低，且吸濕百分率也略小于其它的處方，乳糖還具有矯味的作用，可以改善該顆粒的苦味。因此，選擇微晶纖維素與乳糖不同比例配伍，以篩選制劑處方[7-8]。

2.2 混合輔料配比篩選結果 按1.2.4項下方法對混合輔料配比進行篩選，見表4和圖2。

表4 混合輔料顆粒的成型率和細粉率結果

圖2 混合輔料與主藥吸濕曲線圖

從混合輔料的不同配比結果看，微晶纖維素與乳糖配伍后，成型性較好改善。吸濕性考察結果表明，微晶纖維素與乳糖比例為1∶3與2∶3時吸濕性較高，其余混合輔料配比吸濕程度較接近。微晶纖維素與乳糖比例為1∶1時的成型率、細粉率以及吸濕性情況都較好，故選擇浸膏：微晶纖維素：乳糖（2∶1∶1）作為該制劑的混合輔料[9-10]。

2.3 顆粒的評價 按1.2.6項下方法制得顆粒3批，并從成型率、細粉率及脆碎度，水分測定，流動性方面對顆粒進行評價。

2.3.1 成型率、細粉率及脆碎度 分別考察所制顆粒的成型率、細粉率以及顆粒硬度（以脆碎度為參數），方法見“1.2.1評價指標”項下顆粒的成型率和細粉率測定以及顆粒的脆碎度測定，見表5。

表5 顆粒的成型率、細粉率和脆碎度測定結果

結論：經過濕法制粒，物料的流動性和吸濕性均得到改善，顆粒脆碎度能達到＜5%的要求，避免了制劑在存儲運輸過程中，由于受外力而產生過多細粉。成型率可達到80%以上，可以滿足生產需求。

2.3.2 顆粒的水分測定 稱取合格顆粒適量，精密稱定，鋪于干燥至恒重的稱量瓶中，按2015年版《中國藥典》規定進行含水量測定，見表6[11]。

表6 合格顆粒的含水量測定結果

《中國藥典》2015版規定：中藥硬膠囊劑內容物含水量不得高于9.0%，以上樣品含水量均符合藥典要求。

2.3.3 顆粒流動性考察 采用固定漏斗法，將3只漏斗串聯并固定于水平放置的坐標紙上1 cm的高度處，取顆粒3份，分別沿漏斗壁倒入最上端的漏斗中，使其從漏斗自然流出，直到最下端漏斗形成的圓錐體尖端接觸到漏斗口為止，由坐標紙測出圓錐底部的直徑2R，測定圓錐體高H，按tgα＝H/R計算，α即為休止角，由tgα得出α值，見表7。

表7 顆粒的休止角

一般認為休止角小于30°時流動性好，小于40°時可以滿足生產過程中流動性的需求，以上試驗結果表明，休止角在30°左右，所制顆粒的流動性好，符合裝膠囊的要求，可以滿足生產需要。

2.4 顆粒臨界相對濕度（CRH）的測定結果 按

1.2.7項下方法對顆粒臨界相對濕度（CRH）進行測定，見表8和圖3。

表8 不同相對濕度下顆粒的吸濕百分率

圖3 不同相對濕度下顆粒的吸濕百分率

以表8中的吸濕百分率（%）為縱坐標，相對濕度（RH%）為橫坐標作圖，見圖3。

對圖3曲線兩端作切線，兩曲線交點對應的橫坐標即為臨界相對濕度（CRH），此顆粒的CRH約為64%，因此顆粒在生產、包裝及貯存過程中，相對濕度必須控制在64%以下，以減少水分對顆粒穩定性的影響，從而確保包裝的順利進行及成品的穩定性。

3 討論

3.1 通常中藥浸膏粉吸濕性強、成型性差，直接制粒比較困難，選用適當的輔料是改善其吸濕性、成型性的有效方法。本試驗結果表明，幾種常用輔料混合使用對本品浸膏粉吸濕性有一定改善作用，并且可以提高其成型性。考慮以微晶纖維素+乳糖（1∶1）制得顆粒不僅具有良好的防潮效果，而且顆粒成型性較好，同時顆粒具有較好的流動性，故確定微晶纖維素+乳糖（1∶1）作為本品的輔料。

3.2 糖腎康膠囊的成型工藝為：取過80目篩的按處方比例混勻的主藥浸膏，按主藥浸膏+微晶纖維素+乳糖（2∶1∶1）的比例混入輔料，混勻，加入 90%乙醇制軟材，用量為10%（10 mL/100 g藥粉），置搖擺制粒機中，過40目篩制粒，所得顆粒在40℃烘干，加入適當比例的潤滑劑，混勻，過20目標準篩整粒，分裝，即得膠囊。經試驗考察顆粒堆密度在0.601g/mL左右，0＃膠囊容積為0.67mL，如果填充于0＃膠囊中，其裝量可達到0.403 g左右，這樣患者每次服用8粒膠囊，可基本滿足臨床用藥的需求。

3.3 臨界相對濕度是水溶性藥物吸濕量開始急劇增加的相對濕度，是藥物吸濕與否的臨界值，可以根據它確定生產環境的濕度[12]。本品的臨界相對濕度大約為64%。說明生產環境的相對濕度應控制在64%以下，同時對半成品、成品的貯藏條件也提出了相應的要求。