4-[(3-乙氧基-4-羥基苯基)偶氮]苯磺酸鈉的制備

吳曉宇

(濟南市歷城二中 濟南 250014)

1 抗球蟲病藥物癸氧喹酯

癸氧喹酯是近年來的一種喹啉類的藥物，可以較為有效的預防和醫治雞球蟲病，它是由英國的一家制藥公司首先研制而成，它相比于之前其他種類的抗球蟲藥物有更廣闊的抗球蟲活性，其化學名稱是6-n-癸氧基-7-乙氧基-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯，分子式為C24H35NO5，相對分子質量417.55；熔點242～246℃，純度≥98%，灼燒殘渣≤0.1%，重金屬(以Pb計)≤0.001%，砷(以As計)≤0.0002%，氯化物(以Cl計)≤0.01%；淡黃色或淺褐色的均勻粉末[1]。癸氧喹酯的藥用效果并不單一，它除了具有治療球蟲病的療效之外還可以醫治由隱孢子蟲導致的動物腹瀉[2]。癸氧喹酯在預防和醫治各種球蟲病時的基本機理是它較其他類抗球蟲藥物可以更早的在受感染機體的胃腸道內搶先發揮抑制球蟲在機體的胃腸道內生長的藥效作用，這是因為受感染機體對癸氧喹酯有比較強的吸收能力，癸氧喹酯在受感染的機體內的有效濃度在一個小時之內便可以達到，三天后其內的濃度就基本可以達到高峰的程度，這樣便可以及時的避免受感染的機體受到球蟲進一步的侵害；當然，這只是癸氧喹酯受到國內外獸藥界青睞的原因之一，歸結起來，癸氧喹酯還另有以下多種方面的原因[3]，首先可能是因為癸氧喹酯被引進在我國使用的時間較短，沒來得及出現耐藥性和與其他藥物聯合用藥時也未出現配伍禁忌等的情況[4]，再加上其較其他藥物抗球蟲效果顯著、活性廣，能夠維持有效濃度的時間也最持久，況且其藥物效果還具備毒性較低、耐受性好等優點[3]。

癸氧喹酯之所以較其他種類的抗球蟲藥物相比可以針對不同種類的球蟲所引發的球蟲病都可以起到顯著的效果是因為癸氧喹酯沒有耐藥突變的蟲株且其藥物的治療效果效率很高，癸氧喹酯的藥用機理主要是干擾受感染機體內球蟲在無性繁殖期間的DNA的復制來擾亂球蟲子細胞正常的生長發育[5]。上述提到癸氧喹酯除具有治療球蟲病的療效之外還可以醫治由隱孢子蟲導致的動物腹瀉的情況，后者的藥用機理主要是阻止雞球蟲在體內的繁衍生長，另外癸氧喹酯還可以增多受感染機體內相關的免疫細胞的分泌，可以大大的增強機體免疫抵抗功能[6]，受感染的機體在使用過后會額外的享有非常有利的效果，這一方面又大大增加了癸氧喹酯的藥用價值。

綜上所述，癸氧喹酯作為近年來的抗球蟲新型藥物，比起以往的抗球蟲藥物來說其藥用價值更高，它在治療球蟲病方面的效果更加明顯，在預防和治療球蟲病方面有著不可替代的作用，研制一條高效合理的癸氧喹酯的制備路線途徑具有不容忽視的前景。

但是就目前來說，癸氧喹酯由于被研發出來不久，被引進到我國的時間還相對較少，還是屬于抗球蟲新藥，有關合成癸氧喹酯的路線報道還遠遠沒有達到足夠高效合理的要求，美國專利US3485845敘述了使用對硝基兒茶酚鈉或者對硝基愈創木醚鉀等在我國國內難以購買得到的原材料，通過一系列的制備反應后結果制得的癸氧喹酯進口成本太高[7]，考慮到這條合成工藝的市場因素，所以這種合成癸氧喹酯的方法不會大面積的在我國國內推廣使用。在我國國內前幾年雖然也有報道的使用國內已經工業化推出的價格較為合理的鄰羥基苯乙醚為原料，通過硝化、還原及高溫縮合等反應順利制得該產品[8]，相對成本較低，也避免了制備過程中的一些較難控制的復雜過程，大大減少了反應過程，縮減了試驗的程序，更重要的是這種方法的原材料可以相對簡便的得到，便于國內企業對抗球蟲藥物的批量化的大規模生產，比較符合工業生產的需要，但是它的不足之處是在制備工藝中會運用到的一些材料在其反應完之后不能再次回收利用，只能舍棄，從而造成三廢多，環境污染嚴重的現象，而且在反應中硝化反應的條件相對較難掌控[9]，副產物相對較多，這樣雖然節約了成本，但是后續處理工作較為繁瑣，若是處理不好便會使生態環境受到危害，所以這種方法仍然還需進一步改進。

有一種較為高效率的制備癸氧喹啉的新途徑可以盡量減少合成反應過后對環境造成的污染的現象，它的制備過程較為符合保護環境的需要，其具體制備過程如圖1所示。

圖1 癸氧喹酯的合成路線

如圖1所示的癸氧喹酯的合成路線，它的具體步驟是首先選用價格比較經濟的鄰苯二酚和對氨基苯磺酸鈉為原材料經過一系列反應過程制得4-[(3-乙氧基-4-羥基苯基)偶氮]苯磺酸鈉，緊接著由4-[(3-乙氧基-4-羥基苯基)偶氮]苯磺酸鈉再經各種過程制得6-n-癸氧基-7-乙氧基-4-羥基喹啉-3-乙酸乙酯，即癸氧喹酯。通過此化學方法合成癸氧喹酯的方法最大長處在于它的操作流程較為簡便，成本相對較低，收率相對高，比較適合于規模化的生產。而本文主要對制備癸氧喹酯的重要原料4-[(3-乙氧基-4-羥基苯基)偶氮]苯磺酸鈉的合成工藝進行詳細研究，將分步驟逐一討論其制備過程及其制備過程中主要遇到的需要注意的問題。

2 合成路線的設計

圖2 4-[(3-乙氧基-4-羥基苯基)偶氮]苯磺酸鈉的 合成路線

2.1 實驗步驟

2.1.1 試劑與儀器

(1)主要試劑：鄰苯二酚，對氨基苯磺酸，氫氧化鈉，硫酸二乙酯，乙醚，無水硫酸鈉，亞硝酸鈉，濃鹽酸，水，碳酸氫鈉，乙酸鈉，無水乙醇，氯仿。

(2)主要儀器設備：恒溫磁力攪拌器，旋轉蒸發儀。

2.1.2 實驗步驟

2.1.2.1 鄰乙基苯酚的制備

將4 g NaOH( 0.1 mol )溶于50 mL水中，用水浴加熱此溶液至65℃，邊通氬氣30 min邊攪拌，然后再加入11.0 g ( 0.1 mol ) 鄰苯二酚，溶解后再加入15.4 g ( 0.1 mol ) 硫酸二乙酯。作用2 h，再用水蒸氣蒸餾得到的粗產物和水的混合物，用乙醚萃取該混合物后，得到鄰乙氧基苯酚的乙醚溶液，之后用無水硫酸鈉干燥，過濾，除去溶劑后得12.0 g無色油狀物，收率87 %。

2.1.2.2 4-[(3-乙氧基-4-羥基苯基)偶氮]苯磺酸鈉的制備

將17.5 g ( 0.1 mol )對氨基苯磺酸加在燒瓶內，用100 mL 5 % 的氫氧化鈉來溶解，再加入60 mL的亞硝酸鈉(8 g)的水溶液，冷卻至0到5℃，把濃鹽酸30 mL和水60 mL加進其中，要求冷卻至上述同樣要求的溫度，在攪拌下加入此鹽酸，注意控制反應體系溫度必須低于5℃，之后接著攪拌15 min，加入大約26 g的NaHCO3來中和反應過程中剩余的酸，中和后的溶液的酸度值約為8，呈弱堿性，然后加入乙酸鈉4. 8 g，將反應體系接著保存在冰浴中冷卻；

把13.8 g ( 0.1 mol )鄰乙氧基苯酚在430 mL的無水乙醇內溶解，冷至0～5℃，之后把重氮鹽溶液滴入其中與之全部混合，在不斷攪拌下反應4 h。之后去除殘留的乙醇和水，再用乙醇溶解無機鹽過濾除掉，除掉濾液中的溶劑便得目標產物。若是需要再次提純產物，則先需要將反應體系中的乙醇除去，再用200 mL水溶解，再用氯仿萃取，萃取完后用水洗滌兩次，再用無水Na2SO4干燥，最后過濾干燥后最終到16.2 g黃色產物，最后得出收率98.5 %。

2.2 結果與討論

2.2.1 化合物鄰乙基苯酚

2.2.1.1 氧氣對醚化反應的影響

多元酚在堿存在的前提中其化學性質是非常容易氧化的，僅僅是在溫度不高的前提下，在空氣中的氧氣中或者是溶劑中殘存的微量氧便可以使多元酚迅速氧化以至于使體系發生明顯的變化，因此，氧氣對醚化反應的影響十分嚴重，實驗中應該注意隔絕空氣，以避免多元酚中產生雜質。

2.2.1.2 鄰苯二酚與氫氧化鈉摩爾比對收率的影響

此次實驗的目的是為了得到鄰苯二酚的單鈉鹽形式，而鄰苯二酚的成鹽反應隨著氫氧化鈉在實驗中用量的不同所得到的產物也會不同，不同的用量比得到不同的鈉鹽形式，用的量多便可能形成多鈉鹽形式，就有可能生成鄰苯二酚二乙醚這類的副產物，致使反應的產率大大降低，所以實驗中要注意適當控制反應條件，便可以使其完全轉化為單鈉鹽，提高產率。

2.2.1.3 溫度對醚化反應的影響

一般情況下，藥物合成實驗或多或少的總會受到溫度的影響，本次實驗也不例外，硫酸二乙酯的醚化效果會隨著反應條件中溫度的升高或降低而有明顯的不同；實驗證明，實驗中溫度過高會減少醚化反應的收率，因為在一定條件下即使是很小幅度的溫度變化也會使醚的蒸氣壓發生明顯的差別，使其蒸汽非常容易的從體系中分相而游離出來；此外，若不及時除掉反應后生成的硫酸乙酯鈉，在分離提純時很有可能會受熱而導致爆炸，因為硫酸二乙酯的乙基利用率只有一半。

2.2.2 合成4-[(3-乙氧基-4-羥基苯基)偶氮]苯磺酸鈉

圖3 由鄰乙基苯酚制備4-[(3-乙氧基-4-羥基苯基) 偶氮]苯磺酸鈉的合成路線

如圖3所示的由鄰乙氧基苯酚合成目標化合物的合成路線，這一步是偶氮化反應，其最主要的是在實驗中掌握好反應的溫度和pH值。

2.2.2.1 溫度的影響

重氮鹽在某些物理性質方面符合其所屬的鹽這類化合物的通性，例如在其溶解度方面的親水性而非親油性，這是因為它可以分解呈離子狀態而存在于水溶液中，重氮鹽只適合存在于冷的水溶液中，若是在干燥的條件下重氮鹽的性質會很活潑，特別在加熱或者震動的條件下很有可能會發生爆炸，一旦在光的作用下或者溫度稍微升高時，就會發生分解的現象[10]，一般情況下在進行重氮化反應時都會把反應體系置于低溫下進行，因為有許多重氮鹽在室溫就要分解；在干燥的條件中，有些重氮鹽活力大性質及其不穩定，在摩擦、撞擊或受熱的條件下便可能分解爆炸。

在重氮化反應過程中所使用的原料亞硝酸鈉屬于二級無機氧化劑，它具備還原劑的性質，在一定條件下也極易被氧化，從而發生燃燒甚至爆炸等危險反應；在反應中如果溫度過高或者因過量等原因而導致其局部濃度過高時會加快反應的進程，便使反應中生成大量的氧氣也極有可能引起爆炸。綜合以上原因，我們控制此次實驗的反應溫度在0～5℃。

2.2.2.2 pH值的影響

重氮鹽和酚在堿性條件下是有利于偶合反應發生的，由于在這種條件下的苯氧基負離子形式更易能活化苯環發生親電取代反應，因此，此步驟大多是在弱堿性條件下發生的，但也要注意的是體系中若是太強的堿性也會對試驗產生不利的影響，因為太強的堿會搶先和重氮鹽反應而阻礙反應的進程，所以，本次在實驗中在制成重氮鹽之后把溶液制成乙酸和乙酸鈉的緩沖溶液，方法是中和剩余的酸使溶液呈弱酸性，再加入乙酸鈉調至弱堿性，這樣便有利于重氮鹽和酚的偶合反應的進行，又因為要避免溶液中或許有一小部分的堿性過強而使生成的重氮鹽結構發生變化，所以一般中和都是使用NaHCO3而不用強堿來反應剩余的的無機酸。

除了以上所述的無機酸會影響到試驗過程外，亞硝酸的多少也會影響最終產物的多少。自偶合反應也會發生在反應過程中亞硝酸的使用量不足的時候，據此在實驗過程中應保持有過量的亞硝酸，在此還要注意到的是雖然是要求過量，但一定要把握好度，因為若是太過量的亞硝酸也是對試驗有害的。所以，這一點也要多加注意。