性別發育異常的新認識及外科選擇

■ 文 唐達星 付君芬

性別發育異常（disordersof sex development，DSD）是指由于先天性的染色體、性腺或性別解剖結構發育出現異常，是疾病譜廣泛、有不同病理生理改變且臨床表現各異的一組疾病，最常見于新生兒或青少年。新生兒常表現為生殖器異常，而青少年則表現為青春發育期異常的性發育。目前，國內大多數DSD由于外生殖器異常（解剖畸形）而直接送診至小兒（泌尿）外科醫師，但隨著對DSD的深入研究，國際上已形成共識，即DSD的基本臨床評估（內外生殖器及內分泌激素）、診斷建立（包括染色體、基因診斷）、患兒及家庭的心理評估、性別分配、外科手術選擇（策略安排）、潛在的生育能力保護、激素的（終生）替代及長期的追蹤觀察等一系列工作已非小兒（泌尿）外科單一學科能承擔，而是需要小兒內分泌科、小兒（泌尿）外科、臨床心理科、遺傳學科、影像學科及其他相關學科的共同參與，即對DSD患兒進行個體化治療需要有經驗的多學科團隊（MDT）來完成。

一、DSD的新舊名稱及分類

一直以來，由于DSD的多樣性且經常無法確定病因，導致其分類和診斷較為混亂。近年來，隨著細胞和分子遺產診斷技術的快速提高，越來越多的DSD病因得以探明。在此背景下，2005年50位國際頂尖專家集聚美國芝加哥，開創了具有里程碑意義的共識，將John Money理論（1955年～1990年）過渡到芝加哥共識。該共識將DSD進行了新的分類和使用新的名詞來代替既往使用過的名詞。在此共識發表兩年后，國際上發表的文獻基本都已采用了新的分類和新的名詞。新的名詞用DSD來替代兩性畸形（intersex）。新的分類將DSD按性染色體分成以下三類：

46，XX DSD：主要與SRY基因易位、雄激素過量有關；

46，XY DSD：主要與睪丸分化發育異常及雄激素合成、利用障礙有關；

性染色體DSD：主要與性染色體核型異常有關。

該分類替代了以往按性腺來分類。在這三個分類下，又進行亞分類，分性腺發育異常、雄激素合成異常、雄激素作用異常、雄激素過多異常、間質細胞缺陷、苗勒管永存綜合征、苗勒管發育缺陷、非特異性雄性化不全病癥及其他，在每個亞分類中根據細胞及分子遺傳檢查結果來明確診斷。

二、病因研究現狀

隨著對性別發生和分化的不斷深入研究，目前已明確在人類性別發育過程可分為性別確定和性別分化兩個連續的步驟，性別確定是指一系列基因表達而使未分化并具有雙向潛能的性腺向睪丸或卵巢發展。性別分化則是一旦睪丸或卵巢形成，其分泌的激素將促使機體的性別分化，睪丸分泌的激素對于男性內外生殖器的發育是必需的。2013年，已知參與性別確定、性別分化及引起性腺功能減退癥的基因超過59個。近年來，隨著分子生物技術的提高，尤其是染色體微陣列和外顯子測序技術的應用，DSD的許多病因能快速準確地被檢測出，如DSD的轉錄因子SOX9、SFl和WTl，此外，hedgehog、WNT、細胞周期蛋白依賴性激酶和Ras／MAP激酶信號通路的異常，也被發現與DSD有關。染色體微陣列分析及其他技術已能將缺失、重復、純合子、雜合子和調控區域改變用來解釋臨床上DSD的不同表型。因此，有建議將分子生物檢測作為一線評估內容，因為，這樣可以快速建立診斷，從而為后續治療提供依據。目前，國內已有不少生物技術公司與各大醫院建立了合作，隨著檢測費的逐步降低，預計不久的將來，DSD的分子遺傳學檢查將成為常規檢查。因此，小兒（泌尿）醫師有必要掌握相關的知識，對常見基因檢測發現的異常，能夠進行解釋并用以指導臨床工作。

三、臨床評估及診斷

在芝加哥共識中，下列情況建議進行DSD的評估：①明顯的生殖器模糊；②明顯的女性外生殖器伴有陰蒂增大、大陰唇后融合、或腹股溝／大陰唇腫塊；③明顯男性生殖器伴有雙側隱睪、或小陰莖、或單發的會陰型尿道下裂、或輕中度尿道下裂伴有隱睪；④有DSD家族史，如完全性雄激素不敏感綜合征（complete androgeninsensitivity syndrome，CAIS）；⑤生殖器外形與產前染色體檢查不符合；但其中第3條標準較為寬泛，在國內，這樣需要進行DSD評估的病例將大幅度增加，從而增加工作量及患兒花費。

臨床大多數DSD患兒在新生兒時即被發現，部分在青少年時期發現，可能就診的原因：

①患兒生殖器不典型；②女童腹股溝疝囊內發現睪丸樣物；③青春期發育不全或發育延遲；④女性男性化；⑤原發性閉經；⑥男孩乳房發育；⑦男孩周期性血尿等。

除了病史、家族史、體檢包括外生殖器雄性化評分Prader和EMS外，一線的評估包括染色體、雙側性腺是否可及、盆腔超聲檢查苗勒管結構（輸卵管、子宮）、AMH、17-羥孕酮、睪酮、皮質醇、雄烯二酮、促性腺激素和尿液分析，其中AMH的重要性超過睪酮，當超聲無法顯示內生殖器情況，可行核磁共振、生殖道造影和腹腔鏡檢查。二線的評估是在一線評估獲得的證據基礎上進行，包括通過HCG激發試驗后檢測睪酮、雄烯二酮、雙氫睪酮、11-脫氧皮質醇、17-羥孕烯諾龍水平，此外，還可以進行LHRH、ACTH激發試驗，性腺活檢及遺傳學基因檢測。在國內，由于各地區各單位能進行的各種激素水平檢測及分子診斷常有較大差異，發達地區可能檢測的項目較多，而偏遠地區則較少，因此，進行性腺活檢從而獲得確切的病理診斷，目前仍不失為重要的診斷手段。

四、DSD的治療

1.性別分配（gender assignment）性別分配目前仍是DSD處理中最具挑戰的項目，其基本原則是：①應避免在MDT專家評估前對新生兒DSD進行性別分配；②評估和長期管理應在一個有豐富經驗的MDT中心進行；③所有的DSD病例都應該得到一個性別分配；④與患兒及家屬開放交流是必不可少的，并鼓勵參與決策；⑤患兒和其家庭的關切必須得到尊重和重視；進行性別分配需要考慮的因素包括診斷、幼年時期的性特征（Gender identity）、內外生殖器情況、手術方案選擇、終身激素替代和潛在的性功能和生育能力。46，XX CAH（先天性腎上腺皮質增生癥）在西方國家由于通常在新生兒甚至胎兒（無創DNA篩查）獲診，因此，幾乎所有病例均性別分配為女性。在欠發達國家和地區，有部分病例誤診，按會陰型尿道下裂手術矯治，或延誤至青春發育期或成年后獲診，經過嚴格的心理評估后可將性別分配為男性。46，XY DSD的性別分配常常較為棘手，只有46，XY CAIS目前公認都應性別分配為女性，因為現有證據顯示這一人群成年后多對自身女性性別滿意，并能獲得滿意的性生活。約有60%的5d還原酶缺乏DSD在幼兒時期性別分配為女性，但到青春發育期均要求轉為男性。17-β羥類固醇脫氫酶缺乏DSD，成年后大多數表現為男性特征。在部分型雄激素不敏感綜合征（PAIS）中，由于雄激素合成障礙和不完全的性腺發育不全，不論幼年時性別分配為男性或女性，成年后約25%對此不滿意。對于小陰莖，有限的證據顯示不論最初性別分配為男性或女性，成年后均不要求變性。最近的研究顯示46，XY DSD中的性腺發育不全、雄激素合成障礙、PAIS，不論其外生殖器雄性化評分如何，越來越多的在最初的性別分配中被選擇為男性，即性別分配不再完全依賴外生殖器的形態，即使幼年時期手術效果不理想，成年后仍能通過其他手術或治療來彌補。

目前仍然有觀點認為性別分配需要至青春發育期或以后，待患兒有完全自我意識時來決定性別歸屬，在幼年由醫生和家長替他們做的性別分配是侵犯了他們的基本人權。因此，目前有少數西方國家，在新生兒注冊時允許第三性別，即最后的性別待成年后患者自行決定。

2.激素替代治療激素替代治療包括腎上腺皮質激素、雄激素或雌激素的替代。目前我國尚沒有兒童DSD性激素替代的指南。DSD激素治療的目的是改善患兒總體的性生理健康、完善男女性解剖的要求及長期的預后。有時性激素治療還可以避免不必要的生殖器和性腺的手術。但性激素治療也有許多不良反應，必須做好效益與風險的評估，充分告知家長并獲得知情同意。此外還應盡量避免因生殖器或性腺手術引起的激素替代方案的重大改變。治療嬰兒小陰莖，外源性睪酮可以促使雄激素激增及陰莖生長。陰莖的增加長度取決于對睪酮的敏感性。DSD男童青春期發育通常在12歲，14歲才開始青春期發育則為青春期延遲，DSD患兒使用低劑量的睪酮并且在2～3年逐漸增加到成人劑量，可以防止青春期發育延遲。睪酮的使用方式有肌注、口服、外用。常用的睪酮包括睪丸激素、睪酮凝膠和睪酮貼片等。

對于PAlS，主要是由于雄激素抵抗發揮不了正常效應，因此臨床上通常用高于正常雄激素5倍的劑量克服機體雄激素抵抗的問題。機體內睪酮經芳香化酶作用轉變為雌激素，在雌激素作用影響下男性乳房發育，通常可以手術或者使用芳香化酶抑制劑。5-α還原酶缺乏導致體內睪酮轉化為生物活性更強的雙氫睪酮受損從而發生DSD，過去臨床上曾使用大劑量的睪酮治療。另外也有個別報道局部使用2.5%的雙氫睪酮凝膠獲得較好的療效。

DSD女童青春期發育通常在11歲、13歲才開始青春期發育則為青春期延遲。治療DSD通常使用低劑量的雌激素，1～2年后逐漸增加到成人劑量。女童子宮月經初潮出現用孕酮治療。青春期發育通常選擇17B雌二醇，口服或經皮下給藥。

CAIS由于雄激素受體完全缺陷引起的睪丸女性化綜合征，其治療主要包括預防性腺腫瘤的發生而采取性腺切除術，其次以青春期后適當的激素替代治療。在CAIS中，由于下丘腦-垂體系統中睪酮受體缺陷，睪酮對下丘腦-垂體系統的負反饋異常而導致LH水平升高，升高的LH又刺激睪丸增加睪酮和雌激素的分泌，因而通常CAIS中睪酮和E2為正常男性水平或高于正常男性，但低于正常女性水平，表現為乳房發育尚可，但乳頭發育稍差。由于雄激素對骨的作用缺乏，容易引起骨質疏松，故有研究提出使用雌激素替代治療。目前46，XX CAH的激素替代治療已有標準的治療方法。

3.外科的選擇分析各項評估結果，與MDT成員及家長討論性別分配，明確方向后確定手術方案，分析重建手術的難易及利弊、制定從幼年至成年的手術計劃，要特別考慮成年后的性功能及生殖能力。

雄性化的女性46，XX DSD最常見于CAH患兒，女性化手術的基本步驟包括：①陰道成形術，將尿生殖竇向下游離，將匯合的陰道與尿道分開；②陰蒂縮短成形術，將肥大的陰蒂保留神經血管束，切除海綿體后縮短成形；③會陰成形術重建大小陰唇，但該手術是在2～6月齡施行最佳還是青春發育期以后進行，目前還有爭議，主要是缺乏質量較高的詢證醫學證據。此外，由于CAH患兒的雄性化程度不同，是何種程度需要手術，還有爭議。芝加哥共識認為外生殖器重建，功能應比外觀更重要，不論手術中如何保護好神經，陰蒂的感覺都會受損，從而影響成年后勃起敏感性和性高潮的發生，因此建議是在外生殖器Prader評分3分以上才手術，但這個建議不論在西方國家還是在中國，目前似乎較難被廣泛接受，一個明顯肥大的陰蒂會給患兒及家庭帶來巨大的心理壓力。

雄性化不足的46，XY DSD主要表現為隱睪、尿道下裂和小陰莖。隱睪目前的手術年齡推薦為出生后6～12個月，不可觸及隱睪首選用腹腔鏡進行探查及下降術。尿道下裂的程度輕重應在手術中確定，如尿道板發育良好，首先要考慮應用保留尿道板的手術方式，對于重度尿道下裂，目前大多數外科醫師考慮分期重建。對于單獨或合并存在的小陰莖，由于可能存在激素抵抗，在首次手術前需要向家長告知可能至成年后還需要陰莖增大或其他陰莖整形手術，不要讓家長抱有不切實際的期望，要告知家長患兒成年后性功能包含的內容不僅僅是陰莖伸直頂端能排尿那么簡單。CAIS和PAlS性別分配為女性的睪丸，為防止發生惡性變，需要手術切除，可以在幼年或青少年時期，目前主流觀點是到青少年時期再切除，因為那時睪丸產生的雄激素可以被轉化為雌激素。按男性撫養的混合性性腺發育不全的條索狀性腺應該在幼年時期切除，按女性撫養的雙側條索狀性腺也應在幼年切除，按女性撫養的雄激素合成障礙的睪丸需在青春發育期前切除。

4.心理支持DSD患兒在完成性別分配及之后的治療中，常需要多次手術，其外生殖器外觀常與正常兒童有明顯差別，家庭成員常表現為嚴重的焦慮，這些都需要長期的心理評估和干預，但參與DSD干預的心理科醫師應該了解DSD的基本知識。而作為小兒（泌尿）外科醫師需要了解性心理發育的基本概念：①性別特征（gender identity），指個人的表現為男性或女性；②性角色（genderrole），指與性別相關的行為，通常男孩女孩在3歲以下即可表現出明顯差異，如玩具的選擇、身體的攻擊性等方面，但DSD患兒常會表現出模糊；③性取向（sexual orientation），指色情愛好的方向，如異性、雙性或同性，包括性行為、性幻想和性吸引。

性心理的發育受多種因素的影響，如胎兒時期的雄激素暴露、性染色體、大腦結構、家庭及社會因素等。性不滿意是指對擁有的性別不滿，不論正常或DSD人群均存在，但DSD人群要明顯多，其原因目前仍了解不多。上述影響性心理發育的因素仍不能在幼年預測成年后的結果。DSD人群常發生性厭惡或缺乏性喚醒，臨床調查發現其性生活明顯少于正常人。目前，臨床心理科醫師已有多種心理評估量表來評估DSD處理中的各種心理問題。

由于多數DSD的發現是在新生兒時期，而最終治療結果的評估常需要追蹤30年或以上，這也是當前多數DSD疾病處理缺乏高等級詢證醫學證據支撐的原因。中國由于人口基數大，DSD患兒數較多，有必要在國內能夠接診和處理DSD的醫療中心建立相應的數據庫，并對DSD患兒進行長期的跟蹤隨訪。多中心合作更是可以探索出符合中國特色的DSD處理臨床路徑或指南。