哌拉西林他唑巴坦鈉聯(lián)用甲硝唑致白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉園園，丁 楠，曹愛(ài)霖，黃 怡*

0 引言

抗菌藥物是治療或預(yù)防感染的主要藥物，白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞(NEU)是臨床常用來(lái)診斷和判斷感染的基本指標(biāo)。機(jī)體存在感染是引發(fā)WBC、NEU升高的主要病因之一，采用抗菌藥物治療可使WBC、NEU控制在正常值范圍之內(nèi)，但是臨床中常遇到抗菌藥物致原來(lái)升高或正常的WBC、NEU值異常降低的情況，給臨床醫(yī)師帶來(lái)困惑和判斷障礙。本文報(bào)道1例哌拉西林他唑巴坦聯(lián)用甲硝唑引起WBC、NEU值減少的臨床案例，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以便為臨床安全合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者，男，29歲，因受寒后未予重視，出現(xiàn)咳嗽伴咳痰癥狀，痰液先呈黃膿樣，后呈白色泡沫樣，咯血、噯氣、發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.2 ℃，并伴有活動(dòng)后胸悶、氣促癥狀，考慮為肺膿腫。于2016年7月26日外院行右上肺病損切除術(shù)，術(shù)后反復(fù)發(fā)熱半年余。于2017年3月6日于我院就診，門診以“發(fā)熱待查，肺膿腫術(shù)后復(fù)查”收入我院呼吸科。患者既往無(wú)肝炎、結(jié)核等傳染病史，否認(rèn)食物及藥物過(guò)敏史。

入院體格檢查：體溫38.0 ℃，脈搏70次/min，呼吸18次/min，血壓120/80 mmHg，神志清楚，精神狀態(tài)良好。查體：右側(cè)腋下可見(jiàn)一長(zhǎng)約15 cm弧形手術(shù)疤痕及一直徑1 cm圓形手術(shù)疤痕。左肺正常，右肺呼吸音減弱，叩診清音，雙肺未聞及干濕啰音，無(wú)胸膜摩擦音。實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 13.42×109/L，NEU 10.37×109/L，RBC 4.45×1012/L，N% 77.3%，CRP 190.00 mg/L，PCT 0.217 ng/ml，血沉：紅細(xì)胞沉降率113 mm/h。

入院第1天開始給予哌拉西林他唑巴坦鈉(華北制藥股份有限公司，批號(hào)：F6054105)5 g,q8h聯(lián)用甲硝唑(浙江天瑞藥業(yè)有限公司，批號(hào)：716110403)0.5 g，1次/d，靜脈滴注，進(jìn)行肺膿腫的抗感染治療。治療至3月24日(D19)，患者肺膿腫體征減輕，發(fā)熱情況有所改善，說(shuō)明現(xiàn)有治療方案有效，但是臨床藥師發(fā)現(xiàn)WBC和NEU開始出現(xiàn)下降，血常規(guī)檢查結(jié)果顯示：WBC 3.77×109/L，NEU 1.93×109/L，RBC 4.41×1012/L，N% 51.2%。臨床藥師建議醫(yī)生在維持現(xiàn)有治療方案的基礎(chǔ)上，復(fù)查血常規(guī)。3月26日(D21)復(fù)查血常規(guī)結(jié)果：WBC 1.94×109/L，NEU 0.40×109/L，RBC 4.41×1012/L，N% 20.7%，WBC和NEU仍在下降，建議醫(yī)生繼續(xù)復(fù)查血常規(guī)，考慮粒缺可能。3月27日(D22)復(fù)查血常規(guī)：WBC 1.41×109/L，其中NEU 0.12×109/L，RBC 4.41×1012/L，N% 8.3%，提示在感染得到有效控制的前提下，WBC、NEU呈進(jìn)行性下降趨勢(shì)，臨床藥師分析可能為抗菌藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致的WBC、NEU減少，建議醫(yī)生停用現(xiàn)用抗感染方案，調(diào)整為靜脈滴注頭孢哌酮舒巴坦鈉注射液3 g，q12h，口服莫西沙星片0.4 g，1次/d繼續(xù)抗感染治療，并給予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液100 μg升白細(xì)胞治療。治療后，3月28日(D23)復(fù)查血常規(guī)：WBC 3.67×109/L，NEU 0.67×109/L，RBC 4.47×1012/L，N% 18.2%，WBC和NEU值開始上升。3月29日(D24)，血常規(guī)為WBC 12.97×109/L，NEU 5.65×109/L，RBC 4.47×1012/L，N% 56%。WBC及NEU恢復(fù)，調(diào)整方案后患者體溫和體征無(wú)明顯變化，感染控制效果穩(wěn)定。

2 病例討論及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

2.1 哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合甲硝唑治療肺膿腫的必要性分析 肺膿腫是組織壞死形成的膿腔，特點(diǎn)是高熱、咳嗽、咳膿臭痰。病原菌常為上呼吸道、口腔的定植菌，包括需氧菌、厭氧菌和兼性厭氧菌。常見(jiàn)致病菌為金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、流感嗜血桿菌等，90%的肺膿腫患者合并有厭氧菌感染，主要包括消化鏈球菌(Peptostreptococcusspp.)、普雷沃氏菌屬菌(Prevotellamelaninogenica)、擬桿菌屬(Bacteroidesspp.)和核梭桿菌(F.nucleatum.)[1]。《國(guó)家抗微生物治療指南》[2]中對(duì)于較嚴(yán)重肺膿腫的感染推薦使用哌拉西林他唑巴坦4.5 g(q8～6h)或頭孢哌酮舒巴坦3.0 g(q8h)治療，未推薦聯(lián)用甲硝唑。

對(duì)于聯(lián)用甲硝唑治療肺膿腫是否合理，藥師查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)：在藥動(dòng)學(xué)方面[3]，哌拉西林他唑巴坦的血漿蛋白結(jié)合率約為30%，在腸黏膜、膽囊、肺、女性生殖器官、組織間液和膽汁等組織和體液中分布廣泛，平均組織濃度一般為血漿濃度的50%～100%。哌拉西林他唑巴坦4.5 g給藥后，哌拉西林的平均血漿濃度為298 μg/ml，他唑巴坦的平均血漿濃度為34 μg/ml。在健康成人體內(nèi)肺滲透的研究中，哌拉西林在上皮襯液的平均最大濃度和藥時(shí)曲線下面積(AUC)相應(yīng)值分別為58.8 mg/L和94.5 mg·h/L。甲硝唑注射液的蛋白結(jié)合率<5%，吸收后也能廣泛分布于各組織和體液中，藥物的有效濃度能夠出現(xiàn)在唾液、胎盤、膿液和腦脊液中，在肺滲透方面的研究暫未找到相關(guān)數(shù)據(jù)。根據(jù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表明，哌拉西林他唑巴坦在肺部感染的治療中能夠達(dá)到有效濃度。在藥效學(xué)方面[4-6]，哌拉西林他唑巴坦和甲硝唑?qū)-厭氧菌體外抗菌活性均高于95%，兩者對(duì)于常見(jiàn)的厭氧菌包括擬桿菌屬(Bacteroidesspp.)、普雷沃氏菌屬(Prevotellaspp.)、梭狀芽孢桿菌(Clostridiumspp.)、嗜胨菌(Peptoniphilusspp.)、脆弱類桿菌(B.fragilis)、消化鏈球菌(Peptostreptococcusspp.)的敏感率相當(dāng)，因此，考慮到肺膿腫總體的療程長(zhǎng)，需要長(zhǎng)期使用抗菌藥物，為了減少不良反應(yīng)的發(fā)生，藥師不建議哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合甲硝唑治療肺膿腫。

2.2 哌拉西林他唑巴坦和甲硝唑?qū)е耊BC和NEU減少不良反應(yīng)的分析 該患者在治療期間出現(xiàn)了WBC和NEU減少的情況，換藥后病情緩解，考慮藥物導(dǎo)致WBC和NEU減少的可能性大。我國(guó)使用的不良反應(yīng)事件分析方法主要遵循以下5條原則：①用藥與不良反應(yīng)/事件的出現(xiàn)有無(wú)合理的時(shí)間關(guān)系。②反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型。③停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕。④再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)/事件。⑤反應(yīng)/事件是否可用合并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來(lái)解釋。依據(jù)不良反應(yīng)事件分析的5條原則，將關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)分為肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià)6級(jí)，見(jiàn)表1。

表1 不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

注：+表示肯定；-表示否定；±表示難以肯定或否定；?表示不明

本例患者既往無(wú)血液病史，入院時(shí)血常規(guī)檢查結(jié)果表明不存在白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少，使用哌拉西林他唑巴坦鈉聯(lián)用甲硝唑注射液抗感染治療19 d后，開始出現(xiàn)白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少，換藥后未再次出現(xiàn)此類不良反應(yīng)。根據(jù)不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，該患者第①、②、③為+，不良反應(yīng)發(fā)生后并未再次使用該藥物，故第④不明，患者在感染得到有效控制的前提下，WBC、NEU呈進(jìn)行性下降趨勢(shì)，不能用原有疾病進(jìn)行解釋，第⑤項(xiàng)是否定，所以關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為很可能。

為明確該不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制，本文以“哌拉西林他唑巴坦”、“甲硝唑”、“白細(xì)胞減少”、“中性粒細(xì)胞減少”為關(guān)鍵詞，檢索PubMed、Medline、CNKI及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的相關(guān)報(bào)道。檢索到甲硝唑引起WBC、NEU減少的案例報(bào)道6篇，哌拉西林他唑巴坦引起WBC、NEU減少的案例報(bào)道8篇(表2)以及2篇哌拉西林他唑巴坦引起WBC、NEU減少的回顧性研究[7-20]。

2.2.1 甲硝唑文獻(xiàn)分析 甲硝唑?yàn)橄趸溥蜓苌铮哂锌沟蜗x、抗阿米巴及廣譜的抗厭氧菌作用。說(shuō)明書中提到該藥的不良反應(yīng)以消化道反應(yīng)最常見(jiàn)，罕見(jiàn)發(fā)生可逆性的WBC減少，停藥后自行恢復(fù)。檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，甲硝唑引起WBC減少的案例非常少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道，且機(jī)制不明。本次檢索到6篇8例甲硝唑相關(guān)案例報(bào)道，其中5例靜脈滴注的甲硝唑用量為1 g/d，1例為1.5 g/d，累積使用劑量最大為14 g，最小為1 g。不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間不等，李明賢等[8]、羅瑛[11]、胡霞等[12]報(bào)道的4例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)間較早，在3 d內(nèi)，Gutiérrez等[10]報(bào)道的不良反應(yīng)在用藥6 d時(shí)出現(xiàn)，李光田[7]報(bào)道的2例患者在用藥14 d時(shí)出現(xiàn)不良反應(yīng)。Khan等[9]報(bào)道的不良反應(yīng)中未提及甲硝唑的具體用量，但是持續(xù)使用的8個(gè)月中，WBC持續(xù)低于正常范圍。所有案例不良反應(yīng)的表現(xiàn)均為WBC減少，其中李明賢[8]報(bào)道的2例患者有高熱的表現(xiàn)，胡露等[12]報(bào)道的1例患者出現(xiàn)乏力、頭暈、嗜睡的表現(xiàn)。所有患者在停藥后，WBC均好轉(zhuǎn)。

2.2.2 哌拉西林他唑巴坦文獻(xiàn)分析 哌拉西林他唑巴坦鈉具有廣譜抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的雙重特征，β-內(nèi)酰胺類抗生素因?qū)λ杓?xì)胞前體有直接毒性，通過(guò)抑制其細(xì)胞增殖而引起骨髓抑制，可導(dǎo)致WBC減少、NEU減少和血小板(PLT)減少，通常是可逆的。本次檢索到8例相關(guān)案例報(bào)道，涉及到的哌拉西林他唑巴坦3例為國(guó)產(chǎn)，3例進(jìn)口，2例未提及，使用劑量7例為4.5 g，q8h，1例為3.375 g，q8h。其中張贊玲等[13]、何忠芳等[16]報(bào)道的5例不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間在用藥10 d后，累積劑量超過(guò)150 g，最大的累積劑量為261 g。不良反應(yīng)的表現(xiàn)均為WBC減少，4例合并PLT減少，5例患者有高熱的表現(xiàn)，2例患者伴有皮疹，所有患者在停藥并給予升白細(xì)胞治療后癥狀好轉(zhuǎn)，1周內(nèi)WBC均可恢復(fù)正常。

Reichardt等[21]報(bào)道的回顧性研究表明，在接受哌拉西林他唑巴坦治療的6例患者中出現(xiàn)發(fā)熱、不適和頭痛，3例患兒出現(xiàn)WBC減少、NEU減少和PLT減少，這些現(xiàn)象出現(xiàn)在治療的第11天和第15天之間，發(fā)生時(shí)間和劑量存在依賴性。哌拉西林他唑巴坦停藥后24 h內(nèi)發(fā)熱消退，血細(xì)胞計(jì)數(shù)正常化，推測(cè)這些發(fā)熱事件和血液參數(shù)的變化與哌拉西林他唑巴坦治療有關(guān)。楊媛等[22]的1篇回顧性分析研究報(bào)道了8例白細(xì)胞減少的患者，其中4例出現(xiàn)高熱，不良反應(yīng)在用藥后(15.88±4.55)d出現(xiàn)，停藥并給予升白細(xì)胞治療后均恢復(fù)正常，研究表明，哌拉西林他唑巴坦鈉對(duì)血液系統(tǒng)的毒性是劑量依賴型，WBC減少的發(fā)生率隨著哌拉西林他唑巴坦鈉累積劑量增加而增長(zhǎng)。兩篇回顧性研究的結(jié)論均提示，哌拉西林他唑巴坦導(dǎo)致WBC和NEU減少與累積劑量相關(guān)，尤其是當(dāng)療程較長(zhǎng)(>10 d)、累積劑量較高(>150 g)時(shí)發(fā)生率高。

表2 甲硝唑、哌拉西林他唑巴坦引起WBC、NEU減少的案例匯總

本例患者既往無(wú)血液病史，入院時(shí)血常規(guī)檢查結(jié)果表明不存在WBC減少和NEU減少，使用哌拉西林他唑巴坦鈉聯(lián)用甲硝唑注射液抗感染治療19 d，累積劑量各為285 g和9.5 g后開始出現(xiàn)WBC和NEU的減少，未出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)的現(xiàn)象。不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間及藥物累積劑量與哌拉西林他唑巴坦相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的長(zhǎng)療程(>10 d)使用、累積劑量>150 g的特點(diǎn)相符。甲硝唑相關(guān)文獻(xiàn)中發(fā)生不良反應(yīng)的規(guī)律性不強(qiáng)，累積使用劑量最大為14 g，最小為1 g，出現(xiàn)時(shí)間在3～14 d不等。綜合哌拉西林他唑巴坦和甲硝唑不良反應(yīng)相關(guān)文獻(xiàn)的結(jié)論和患者的不良反應(yīng)特點(diǎn)，藥師推測(cè)該患者WBC和NEU減少由哌拉西林他唑巴坦導(dǎo)致的可能性大，建議停用哌拉西林他唑巴坦和甲硝唑，更換為頭孢哌酮舒巴坦鈉注射液3 g，q12h，口服莫西沙星片0.4 g，1次/d，繼續(xù)抗感染治療。

2.3 更換抗感染方案后的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 有報(bào)道，抗菌藥物導(dǎo)致的白細(xì)胞減少，在更換同類抗菌藥物后會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的再激發(fā)。藥師考慮患者WBC、NEU減少是由抗菌藥物引起，更換方案雖不屬同類，但說(shuō)明書中仍提到少見(jiàn)引起WBC、NEU減少的不良反應(yīng)，故針對(duì)新抗菌藥物治療方案頭孢哌酮舒巴坦和莫西沙星關(guān)于WBC、NEU減少的不良反應(yīng)報(bào)道進(jìn)行了文獻(xiàn)查閱。檢索到7篇相關(guān)的文獻(xiàn)：其中頭孢哌酮舒巴坦4篇，莫西沙星相關(guān)文獻(xiàn)3篇。

周侖[23]報(bào)道的關(guān)于頭孢哌酮舒巴坦引起粒細(xì)胞缺乏的2例患者均為高齡的腎功能不全患者，使用頭孢哌酮舒巴坦3 d后出現(xiàn)WBC、NEU減少。樊念念等[24]報(bào)道的患者22歲，使用頭孢哌酮舒巴坦3 g，qd，5 d，出現(xiàn)WBC、NEU減少，停藥7 d后恢復(fù)。鐘晗等[25]報(bào)道，頭孢哌酮舒巴坦3 g，q6h，用藥6 d后，出現(xiàn)WBC、NEU減少，停藥2 d后WBC、NEU逐漸恢復(fù)。陳燕[26]報(bào)道的患者80歲，使用頭孢哌酮舒巴坦(海舒必)4 g，q12h，6 d后出現(xiàn)WBC、NEU減少，停藥并給予升白治療3 d后恢復(fù)。4篇相關(guān)文獻(xiàn)中不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制不明，其中1例患者用到日極量，4篇報(bào)道中不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間均在用藥1周內(nèi)。

Berk等[27]報(bào)道，在莫西沙星治療的第2天，患者出現(xiàn)WBC、NEU減少，停用莫西沙星后第4天，WBC、NEU計(jì)數(shù)正常。羅靜等[28]報(bào)道的不良反應(yīng)案例中患者74歲，口服莫西沙星3 d后出現(xiàn)WBC、NEU減少，停藥5 d后恢復(fù)正常。萬(wàn)麗娜[29]報(bào)道的患者32歲，靜注莫西沙星1周后WBC減少，改為口服后仍持續(xù)下降，停藥6 d后恢復(fù)。莫西沙星導(dǎo)致WBC、NEU減少的機(jī)制仍不十分清楚，可能由免疫系統(tǒng)介導(dǎo)，或與骨髓的直接抑制相關(guān)。3篇報(bào)道中患者出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)均在用藥1周內(nèi)，其中32歲的患者僅出現(xiàn)WBC減少。

綜合7篇文獻(xiàn)的用藥分析，臨床藥師在用藥1周內(nèi)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)患者WBC、NEU的變化，患者更換治療方案后體溫和體征無(wú)明顯變化，感染控制效果穩(wěn)定，且未再出現(xiàn)此類不良反應(yīng)。

3 總結(jié)

本文中1例肺膿腫患者使用哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合甲硝唑治療中出現(xiàn)WBC、NEU減少不良反應(yīng)。藥師結(jié)合案例進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)后認(rèn)為，哌拉西林他唑巴坦的血漿蛋白結(jié)合率約為30%，在肺組織中可以達(dá)到有效濃度，可以有效進(jìn)行肺部感染的抗感染治療。肺膿腫的病原菌常為上呼吸道、口腔的定植菌，包括需氧菌、厭氧菌和兼性厭氧菌。哌拉西林他唑巴坦對(duì)陽(yáng)性菌、陰性菌及厭氧菌均有很好的抗菌作用，其抗厭氧菌敏感率與甲硝唑相當(dāng)。對(duì)于該患者，在肺膿腫的治療中，僅用哌拉西林他唑巴坦治療即可。

哌拉西林他唑巴坦鈉及甲硝唑注射液均有導(dǎo)致WBC、NEU減少不良反應(yīng)發(fā)生的可能，哌拉西林他唑巴坦長(zhǎng)療程(>10 d)使用、累積劑量>150 g時(shí)發(fā)生的幾率更大，甲硝唑?qū)е耊BC、NEU減少的規(guī)律尚不明確，本例患者既往無(wú)血液病史，入院時(shí)血常規(guī)檢查結(jié)果表明不存在WBC、NEU減少，使用哌拉西林他唑巴坦鈉聯(lián)用甲硝唑注射液抗感染治療19 d后開始出現(xiàn)WBC、NEU減少，與文獻(xiàn)中關(guān)于哌拉西林他唑巴坦導(dǎo)致相關(guān)不良反應(yīng)的有關(guān)報(bào)道相符，因此，該患者的不良反應(yīng)由哌拉西林他唑巴坦引發(fā)的可能性更大。臨床藥師分析可能為抗菌藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致的WBC、NEU減少，建議醫(yī)生停用哌拉西林他唑巴坦和甲硝唑，調(diào)整為靜脈滴注頭孢哌酮舒巴坦鈉注射液3 g，q12h，口服莫西沙星片0.4 g，1次/d，繼續(xù)抗感染治療，并進(jìn)行相關(guān)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，患者抗感染效果穩(wěn)定，且未再次發(fā)生WBC、NEU減少的不良反應(yīng)。臨床藥師在參與臨床查房及患者合理用藥指導(dǎo)的同時(shí)，需要密切關(guān)注患者治療方案可能存在的不良反應(yīng)及高風(fēng)險(xiǎn)因素，及時(shí)提醒臨床醫(yī)生對(duì)需要長(zhǎng)期使用該用藥方案治療的患者，除應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)既往史、食物藥物過(guò)敏史及家族變態(tài)反應(yīng)史，還應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，確保用藥安全有效。