多奈哌齊對老年性癡呆癥患者的療效及對行為和認(rèn)知功能的影響

劉玲玲，姜 鑫，宋艷榮

0 引言

老年性癡呆癥[1]是神經(jīng)內(nèi)科常見的神經(jīng)退行性病變，又稱為阿爾茲海默病(Alzheimer′s disease，AD)，具有起病隱匿、病情漫長及進(jìn)行性進(jìn)展等特征，其具體病因迄今仍未明確，主要考慮與家族史、某些軀體疾病、頭部外傷、免疫系統(tǒng)疾病以及社會心理因素等有關(guān)。流行病學(xué)統(tǒng)計顯示，目前，全球老年性癡呆癥患者數(shù)達(dá)2 420萬，且每年新發(fā)病例達(dá)460萬，而我國60歲以上人群中發(fā)病率約為5.0%，且隨著人口老齡化加重，該數(shù)據(jù)正呈現(xiàn)逐年升高之勢，嚴(yán)重威脅著老年人群生命健康[2]。研究表明，老年性癡呆癥患者存在大腦皮質(zhì)、海馬等神經(jīng)細(xì)胞功能退化，導(dǎo)致患者高級認(rèn)知功能損害，出現(xiàn)記憶力、判斷力、定向力以及語言功能障礙，并伴有人格改變及情感反應(yīng)障礙，加重家庭及社會負(fù)擔(dān)，對老年人的健康和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[3]。目前，老年性癡呆癥治療以藥物為主，但臨床尚無特效治療藥物，僅能不同程度改善患者病情。尼莫地平是一種鈣離子通道拮抗劑，在高血壓治療中有著較好療效，可有效抑制平滑肌收縮，保護(hù)及促進(jìn)中樞神經(jīng)元恢復(fù)[4]。多奈哌齊屬于第2代膽堿酯酶抑制劑，可有效降低乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿活性，進(jìn)而提升乙酰膽堿含量，達(dá)到改善認(rèn)知功能的作用。目前兩種藥物在老年性癡呆癥治療中均有所應(yīng)用，但關(guān)于其聯(lián)合用藥的報道較少，本研究觀察兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2016年1月至2017年10月符合納入標(biāo)準(zhǔn)的老年癡呆癥患者94例，納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：①符合美國精神病學(xué)會《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》修訂第4版(DSM-Ⅳ)的癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)；②無嚴(yán)重心肝腎功能不全等疾病；③患者年齡均≥60歲；④無尼莫地平和多奈哌齊過敏史；⑤患者本人、家屬或授權(quán)委托人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)[6]：①患有腦梗死血管性損傷等其他可致癡呆的疾病；②原發(fā)性智力障礙或言語障礙；③嚴(yán)重的腦瘤或腦手術(shù)史；④合并嚴(yán)重免疫、內(nèi)分泌或血液等系統(tǒng)疾病或精神病。將患者隨機分為對照組和觀察組(各47例)，對照組男22例，女25例，年齡60～85歲，平均年齡(72.49±6.26)歲，病程9個月～7年，平均病程(3.92±0.87)年。觀察組男24例，女23例，年齡60～82歲，平均年齡(71.52±6.35)歲；病程8個月～6年，平均病程(3.72±1.05)年。兩組患者在性別、年齡、平均病程方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 為排除其他潛在血管性疾病影響阿爾茲海默癥的特異性表現(xiàn)，兩組患者均接受降血壓、降血糖、擴張冠狀動脈及抗血小板等常規(guī)治療，對照組患者口服尼莫地平治療，在此基礎(chǔ)上，觀察組口服多奈哌齊[衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司，批號：H20070181，5 mg]治療，劑量：5 mg/次、1次/d，用藥4周后增加劑量至10 mg/d。兩組患者均連續(xù)治療2個月。

1.3 觀察指標(biāo) ①兩組患者的治療總有效率；②兩組患者治療前后的簡易精神狀況檢查表(MMSE)評分、Barthel指數(shù)(BI)、阿爾茲海默病評定量表的認(rèn)知分量表(ADAS-Cog)及癡呆病理行為評估量表(BEHAVE-AD)評分；③兩組患者治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)：①顯效:患者記憶及失語能力恢復(fù)；②有效:患者無認(rèn)知障礙，有時會出現(xiàn)構(gòu)音困難和失語，長時間給藥治療能夠恢復(fù)；③無效:患者病情部分恢復(fù)或者相對于給藥之前沒有明顯改觀。

采用BEHAVE-AD評價患者的精神行為癥狀，分?jǐn)?shù)越低代表患者的精神行為癥狀越輕微，同時，根據(jù)治療前后的BEHAVE-AD評分減分率進(jìn)行療效評定[7]，分為：①顯效：BEHAVE-AD減分率≥60%；②有效：BEHAVE-AD減分率≥30%；③無效：BEHAVE-AD減分率<30%。

采用MMSE評價患者的精神狀態(tài)，評分范圍為0～30分，分?jǐn)?shù)越高代表患者的精神狀況越好。采用BI評價患者的生活質(zhì)量，總分100分，分?jǐn)?shù)越高表明患者的生活質(zhì)量越好。采用ADAS-Cog評價患者的認(rèn)知能力，評分范圍為0～70，分?jǐn)?shù)越低代表患者認(rèn)知能力越好。采用副反應(yīng)量表(TESS)評定患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者的治療總有效率為76.59%，對照組為53.19%，觀察組明顯高于對照組(χ2=5.65,P=0.02)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效(例，%)

注：總有效率=(顯效+有效)/單組總?cè)藬?shù)

2.2 兩組患者治療前后MMSE、BEHAVE-AD、ADAS-Cog評分及BI指數(shù)比較 治療前,兩組患者M(jìn)MSE、BEHAVE-AD、ADAS-Cog評分和BI指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者的MMSE評分和BI指數(shù)高于對照組(P<0.01)，BEHAVE-AD評分和ADAS-Cog評分低于對照組(P<0.01)。見表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 對照組不良反應(yīng)的總發(fā)生率為19.10%，觀察組為10.60%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.34,P=0.25)。見表3。

表2 兩組患者治療前后MMSE、BEHAVE-AD、ADAS-Cog評分及BI指數(shù)比較(分)

注：*與治療前比較，P<0.05

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較(例，%)

3 討論

老年性癡呆癥是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性退行性疾病[7]，其發(fā)病機制較為復(fù)雜，通常以皮質(zhì)彌漫性萎縮、腦部溝回增寬為主要病理改變，同時可出現(xiàn)神經(jīng)元減少及腦室擴大的現(xiàn)象，并常伴有神經(jīng)元纖維結(jié)及老年斑等病變，患者腦動脈硬化，最終引起海馬、基底核、額葉、顳葉和頂葉皮質(zhì)內(nèi)乙酰膽堿濃度降低，從而損害記憶、學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能，出現(xiàn)言語障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變等精神癥狀，嚴(yán)重影響老年患者的生活質(zhì)量[8-9]。目前，老年性癡呆癥臨床通常采用藥物治療，但迄今仍無特效治療藥物，治療以提高及穩(wěn)定患者腦內(nèi)乙酰膽堿濃度為首要目標(biāo)，達(dá)到改善其認(rèn)知功能和促進(jìn)病情恢復(fù)的目的。老年性癡呆癥治療藥物種類眾多，其中經(jīng)典抗精神病藥既往被廣泛用于老年性癡呆癥的治療，但因其心律不齊和錐體外系癥狀等不良反應(yīng)較明顯，故臨床應(yīng)用受到極大限制。尼莫地平是臨床中較為常用的鈣通道阻滯劑，是高血壓常用治療藥物。近年資料表明，AD患者神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子泵出胞外功能受阻。尼莫地平可透過血腦屏障入腦，使L型鈣管調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞和腦血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的鈣離子含量降低，改善患者神經(jīng)功能，同時具有保護(hù)和加強患者記憶、促進(jìn)其智力恢復(fù)的作用，故該藥對老年癡呆癥治療有一定療效[10]。但研究發(fā)現(xiàn)，單用尼莫地平治療老年性癡呆癥療效有限[11]，因此，尋求聯(lián)合用藥方案也成為其治療研究的方向。

多奈哌齊作為一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿酯酶選擇性抑制劑，具有高選擇性、非競爭性及可逆性等特點。該藥物可促進(jìn)腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元的傳導(dǎo)作用，改善患者的記憶及思維能力，進(jìn)而實現(xiàn)對老年癡呆癥患者認(rèn)知功能及精神行為癥狀的改善。此外，該藥物還可以調(diào)整機體代謝和恢復(fù)功能，防止神經(jīng)元損傷。藥理學(xué)研究證實，多奈哌齊可逆性地抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解，有效增強其生理作用，使得參與神經(jīng)傳遞突觸的乙酰膽堿量增加，提高大腦皮質(zhì)和基底神經(jīng)節(jié)突觸中的乙酰膽堿濃度，進(jìn)而改善患者癡呆病理行為[12-13]。國外相關(guān)研究顯示，多奈哌齊能增加腦組織的局部血流量，阻止神經(jīng)元變性，減輕淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性作用[14]。同時，藥代動力學(xué)研究證實，多奈哌齊可與人體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合，可較長時間維持有效濃度[15]。劉娟等[16]研究發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊與尼莫同治療老年性癡呆癥的結(jié)果顯示，多奈哌齊對患者M(jìn)MSE評分、ADL評分和BI指數(shù)的提高程度較尼莫同更為明顯，同時未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)病例增加，說明該藥可有效促進(jìn)患者生活質(zhì)量、精神狀態(tài)及認(rèn)知功能恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率較對照組明顯提高，治療后的MMSE評分、BI指數(shù)均高于對照組，而BEHAVE-AD、ADAS-Cog評分均低于對照組，表明多奈哌齊與尼莫地平聯(lián)合用藥能有效恢復(fù)或改善老年癡呆癥患者的認(rèn)知及語言能力、日常生活活動能力；同時，本研究結(jié)果顯示，兩組患者均出現(xiàn)少量肢體乏力、惡心頭暈、皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)癥狀，可能與膽堿能活性有關(guān)，但經(jīng)積極處理后均完全緩解，提示多奈哌齊的安全性較高。

綜上所述，多奈哌齊能明顯改善老年癡呆癥患者癥狀，改善患者的認(rèn)知功能及精神狀態(tài)，促進(jìn)病情恢復(fù)，且藥物安全性較高，值得在臨床推廣。