不同劑量丙戊酸聯合拉莫三嗪對老年癲癇患者腦電圖的影響

徐文武，王新蘭，丁小強，汪 昆，楊 靖

0 引言

癲癇為神經系統疾病，是多種原因引發的腦部神經元高度同步化異常放電，具有發作性、短暫性、重復性的特點[1]。有報道，我國癲癇患者人數已達900萬，每年新發患者約60萬[2]。藥物治療仍是癲癇的主要治療手段，研究表明，傳統抗癲癇藥物(如丙戊酸鈉、苯巴比妥等)聯合治療的效果一般，但不良反應加重的證據較確切，故以往臨床多主張對新發癲癇患者采取單藥治療，治療失敗后再考慮換藥治療或聯合治療[3]。但長期臨床隨訪研究證實，第1種單藥治療新診斷癲癇的臨床控制率僅為47%，換用第2種抗癲癇藥物的臨床控制率僅為13%，再次失敗后換用第3種藥物的成功率則僅為1%[4]。有學者主張在不增加不良反應的前提下，通過合理、適量的聯合用藥對新診斷患者采取聯合治療[5]。老年患者身體機能與耐受力差，故對藥物治療的安全性要求更高。丙戊酸聯合拉莫三嗪為癲癇的常見聯合方案，考慮到藥物劑量是影響不良反應的主要因素，本研究在設置單藥治療作為對照組的同時，還將觀察組分為常規劑量組與小劑量組，以期為老年癲癇患者的臨床治療提供新思路，使更多的患者受益，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年1月至2017年10月收治的102例老年癲癇患者進行研究，按隨機數表法分為對照組、常規劑量組、小劑量組，每組34例。對照組男21例，女13例；年齡66～87歲，平均(72.30±4.65)歲；發作類型：單純性部分發作12例、全身強直性陣攣發作9例、復雜部分發作7例，混合型發作6例。常規劑量組男18例，女16例；年齡66～86歲，平均(73.89±4.10)歲；發作類型：單純性部分發作14例、全身強直性陣攣發作10例、復雜部分發作6例，混合型發作4例。小劑量組男19例，女15例；年齡66～86歲，平均(72.02±4.33)歲；發作類型：單純性部分發作13例、全身強直性陣攣發作9例、復雜部分發作7例，混合型發作5例。三組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準 ①符合國際抗癲癇聯盟制定的關于癲癇和癲癇綜合征的分類診斷標準中全面強直陣攣發作的癲癇診斷標準;②新發患者,未服用過相關治療藥物;③年齡>65歲;④入組前3個月內每月發作至少1次;⑤血常規、肝腎功能檢查無異常;⑥患者對研究知情并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①有藥物濫用史或酒精依賴史者;②伴精神障礙者;③伴胰島素抵抗或糖耐量異常者;④伴顱內活動性病變及其他嚴重全身性疾病者;⑤有相關藥物過敏史者;⑥有既往顱腦手術史者;⑦合并感染、腦部腫瘤者;⑧同時參加其他藥物臨床試驗者。

1.4 方法

1.4.1 對照組 單獨采用丙戊酸鈉緩釋片(杭州賽諾菲制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20010595，規格：0.5 g×30片)進行治療。口服，20～30 mg/(kg·d)，分2次服用。

1.4.2 常規劑量組 采取常規劑量丙戊酸聯合拉莫三嗪治療。①丙戊酸：用法及用量同對照組。拉莫三嗪片(三金集團湖南三金制藥有限責任公司，批準文號：國藥準字H20050596，規格：25 mg×24片)：首2周初始劑量為25 mg，隨后2周1次/d，25 mg/次；之后，每隔1～2周增加劑量，最大增加量為25～50 mg，至達最佳療效為主，通常最佳維持量為100～200 mg/d，1次或分2次服用。

1.4.3 小劑量組 采取小劑量丙戊酸聯合拉莫三嗪治療。丙戊酸：口服，10～15 mg/(kg·d)，1次/d。拉莫三嗪用法用量同常規劑量組。三組用藥期間均監測血常規與肝腎功能，療程均為6個月。

1.5 觀察指標

1.5.1 發作情況 記錄三組治療前3個月內與治

療后3個月內的發作情況，比較發作次數與發作持續時間。

1.5.2 臨床療效 以入組前3個月內平均發作頻率為基線，與治療后3個月內的發作情況進行比較。臨床控制：治療后未再發作；好轉：治療后發作頻率較基線水平減少50%以上；無效：未達以上標準。總有效率=(臨床控制例數+好轉例數)/總例數×100%。

1.5.3 腦電圖檢查 于治療前后患者發作期間進行腦電圖檢查，記錄癇樣放電與累及導聯數。

1.5.4 不良反應 記錄三組患者治療期間不良反應發生情況及處理措施，比較總發生率。

2 結果

2.1 發作情況 三組治療前的發作次數、發作持續時間比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，三組的發作次數減少(P<0.05)，發作持續時間縮短(P<0.05)。常規劑量組與小劑量組治療后的發作次數少于對照組(P<0.05)，發作持續時間較對照組縮短(P<0.05)。見表1。

2.2 臨床療效 常規劑量組與小劑量組的總有效率分別為94.12%、91.18%，高于對照組的70.59%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 腦電圖檢查 三組治療前的癇樣放電與累及導聯數比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，三組的癇樣放電與累及導聯數較治療前減少，差異有統計學意義(P<0.05)。常規劑量組與小劑量組治療后的癇樣放電與累及導聯數少于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表1 三組治療前后癲癇發作情況比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05；與常規劑量組比較，&P<0.05

表2 三組治療總有效率比較(例，%)

注：與對照組比較，*P<0.05；與常規劑量組比較，#P<0.05

表3 三組治療前后腦電圖變化比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05；與常規劑量組比較，&P<0.05

表4 三組不良反應總發生率比較(例，%)

注：與對照組比較，*P<0.05；與常規劑量組比較，#P<0.05

2.4 不良反應 見表4。三組的不良反應均以惡心嘔吐、嗜睡、乏力等較常見，癥狀輕微，予臥床休息、調整飲食等措施后緩解；常規劑量組出現1例肝功能損害，無明顯癥狀，但肝功能檢查示轉氨酶升高至參考值上限的2倍，予保肝藥物并調整藥物后逐漸恢復，所有不良反應均發生于用藥前6周內。對照組與小劑量組的不良反應總發生率為8.82%、11.76%，低于常規劑量組的29.41%，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

近年來，新型抗癲癇藥物相繼問世，如左乙拉西坦、拉莫三嗪等。研究表明，與傳統抗癲癇藥物相比，新型抗癲癇藥物在療效方面并無顯著優勢，但其作用機制獨特，不良反應少，很少出現藥物相互作用[6]，使得癲癇的聯合用藥成為研究熱點[7]。

丙戊酸治療癲癇見效快，但單獨長期、大劑量應用的療效不盡人意。拉莫三嗪為新型抗癲癇藥物，不良反應少，但見效慢，無法及時控制患者癲癇發作。有學者提出，丙戊酸聯合拉莫三嗪在癲癇患者中具有較大應用前景[8-9]。本研究結果顯示，聯合組(包括常規劑量組與小劑量組)治療6個月后的發作次數與發作持續時間均較對照組明顯改善，且總有效率高于對照組，提示聯合用藥的療效更佳，更利于控制癲癇發作。筆者認為，丙戊酸聯合拉莫三嗪的總有效率提高與二者的協同作用有關。兩藥聯合應用加強了藥效學與藥代動力學，并共同作用于腦內的抑制性系統(遞質及通道)，使癲癇發作得到抑制[10]。拉莫三嗪可抑制電壓依賴性鈉通道，提高神經元突觸前膜穩定性，抑制谷氨酸等興奮性神經介質的病理性釋放，從而發揮抗癲癇作用[11]；丙戊酸則通過增強抑制性氨基酸的突觸后作用實現對癲癇的控制[12]。兩種藥物聯用后可通過雙重機制控制癲癇發作，從而進一步增強神經細胞膜電位穩定性。有研究指出，丙戊酸為廣譜肝代謝抑制劑，可競爭性抑制拉莫三嗪的葡糖醛酸結合而抑制拉莫三嗪血漿清除率，延長其半衰期，使拉莫三嗪血藥濃度提高，實現二者之間的協同作用[13-14]。

癲癇主要由大腦神經元反復過度放電引起，臨床過程中，癲癇發作得到控制后，腦電圖的癇樣放電會減少，可在一定程度上反映癲癇放電的改善情況[15]。本研究中，常規劑量組與小劑量組治療6個月后的癇樣放電與累及導聯數均少于對照組，提示兩藥聯合應用對放電的改善作用優于單藥治療。不良反應是癲癇患者聯合用藥的重要觀察指標，尤其對于耐受力較差的老年患者。本研究中，常規劑量組與小劑量組在癲癇發作情況、腦電圖改善與總有效率方面的效果相當，同時不良反應總發生率為11.76%，低于常規劑量組的29.41%，提示小劑量丙戊酸聯合拉莫三嗪可在增強單藥治療療效的同時減少不良反應，是更理想的用藥方案。筆者認為，小劑量丙戊酸聯合拉莫三嗪與常規劑量丙戊酸聯合拉莫三嗪療效相當的原因可能與小劑量丙戊酸即可使拉莫三嗪的血藥濃度提高有關，但詳細機制并不明確。國外研究證實，丙戊酸與拉莫三嗪的相互作用來源于其對基因UGT2B7的抑制[16]。當對基因UGT2B7的抑制作用達飽和時，丙戊酸劑量的增加只會增加不良反應，而不會增強療效，進一步探討UGT2B7達飽和時丙戊酸的下限劑量，將會提高用藥安全性，可作為后續研究方向進行深入探討。

綜上所述，小劑量丙戊酸聯合拉莫三嗪可有效減少癲癇發作并改善腦電圖，療效優于丙戊酸單藥治療，同時不良反應少于常規劑量丙戊酸聯合拉莫三嗪，效果理想。