診斷成人生長激素缺乏癥新藥-macimorelin acetate研究進展

李艷嬌，李 苗，張四喜*

0 引言

成人生長激素缺乏癥(Adult growth hormone deficiency，AGHD)是指成人時期表現的與生長激素(Growth hormone，GH)缺乏相關的臨床癥狀及相應生化特點的一類疾病，主要分為以下3類[1]：①繼發于顱腦損傷：是AGHD最常見原因，通常由于腫瘤、手術、放療或創傷而導致腦垂體或下丘腦受損；②兒童期生長激素缺乏癥延續至成人；③特發性AGHD。AGHD的特征往往具有非特異性[1]，其臨床表現為疲勞和虛弱、脂肪量增加、瘦肉組織減少、肌肉力量和運動能力下降、心理健康受損、骨折率增加、心血管風險增加、血脂異常和生存率下降等。目前，臨床確診一般采用GH興奮試驗，在排除全垂體功能減退和其他原因導致的血清胰島素樣生長因子-1(Insulin-like growth factor，IGF-1)低于同年齡和性別水平的情況下，AGHD的診斷需要至少1次GH興奮試驗的生物化學試驗證實。目前，國內外推薦的GH興奮試驗方法[2]如下：①胰島素耐量試驗(ITT)：ITT是診斷AGHD的金標準[3]，靈敏度為96%，特異性為92%[3]。但其存在重復性差、受肥胖影響、低血糖風險以及在冠狀動脈疾病、癲癇發作和老年患者中禁忌[2]等缺點。②促生長激素釋放激素(GHRH)聯合精氨酸試驗：精氨酸+GHRH聯合已被多項共識指南推薦為ITT禁忌的主要替代方案，靈敏度為95%，特異性為91%[3]，有臨床研究表明其對診斷不明原因性生長激素缺乏意義較大，但對鞍區腫瘤造成的繼發性生長激素缺乏敏感性不強[4]。③GHRH聯合生長激素釋放肽-6(GHRP-6)試驗：由于肥胖患者可能對上述激發試驗不敏感，有專家提出GHRH與GHRP-6聯合可作為ITT的補充實驗，有助于鑒別診斷肥胖和AGHD[5]。但由于GHRH與GHRP-6價格昂貴、不易獲取，且過度刺激CH釋放會出現假陽性反應使其應用受限[5]。

macimorelin acetate是阿斯利康公司研發的一種新型口服活性生長激素釋放肽受體激動劑，在AGHD診斷中具有使用方便、分辨率高、重復性好且不良反應少的優點，已于2017年12月20日經美國食品和藥品管理局(FDA)批準用于AGHD的診斷，推薦單次口服劑量為0.5 mg/kg，于空腹后至少8 h服用，臨床研究已確定刺激后血清GH水平低于2.8 ng/ml即存在AGHD。

1 化學結構和作用機制

macimorelin acetate商品名為Macrilin，其分子式為C28H34N6O5，分子量為534.6 g/mol，溶解度為0.3 mg/ml，化學名稱為D-色氨酰胺2-甲基丙氨酰-N-[(1R)-1-(甲酰胺基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-醋酸鹽，結構式見圖1。

GH是腺垂體細胞分泌的肽類激素，其分泌受下丘腦產生的GHRH直接興奮和生長抑素(SRIH)直接抑制調節，還可通過自身和外周介質如IGF-1反饋機制調節自身分泌。生長激素釋放肽(Ghrelin)是生長激素促泌素受體[也稱為生長激素釋放肽受體(GHSR)]的內源性配體，由胃中的壁細胞分泌，直接作用于下丘腦和垂體上的GHS-R1a促進GH釋放[6]。macimorelin acetate作為人工合成的生長激素釋放肽受體激動劑，具有與ghrelin相似的親和力，能夠與GHS-R1a結合刺激GH分泌[7-8]。

圖1 macimorelin acetate的化學結構式

在一項評價macimorelin acetate對GHS-R1a親和力的體外動物試驗中，以125I標記的ghrelin作為放射性配體結合下丘腦和垂體膜GHS-R1a，使用8種不同濃度的macimorelin acetate(0.1～1 μmol/L)進行競爭性結合抑制試驗，并通過迭代法擬合非線性曲線計算半數抑制濃度(IC50)，以未標記的ghrelin和hexarelin(HEX)作為參照物。結果顯示,macimorelin acetate以劑量依賴性方式置換125I標記的垂體中結合的ghrelin，IC50值(3次實驗的平均值±標準誤)分別為：未標記的ghrelin (10.2±1.1)nmol/L，未標記HEX (12.3±0.7)nmol/L，未標記的macimorelin acetate (15.6±0.4)nmol/L，由此可知macimorelin acetate對GHS-R1a的親和力與生長激素釋放肽(ghrelin)與HEX相似[9]。另外，該試驗顯示在下丘腦中的結合可重疊。

2 藥代動力學

macimorelin acetate是一種GHS模擬肽[9]，與GHRP-6等其他GHS相比具有更高的穩定性和口服生物利用度[8]。在一項36例健康男性志愿者參與的單中心、隨機、對照、劑量遞增的Ⅰ期臨床研究中(藥代動力學部分)，隨機分為3組。第1階段每組中9例受試者分別口服給予macimorelin acetate 0.00 5、0.05、0.5 mg/kg，其余3例患者給予安慰劑；其中有6例受試者還分別給予macimorelin acetate 0.125、0.25 mg/kg。第2階段按隨機順序依次分別給予小腸灌注生理鹽水、十二指腸(ID)給藥macimorelin acetate 0.2、0.35、0.5 mg/kg，觀察口服和ID給藥后macimorelin acetate的藥代動力學特征。結果顯示，口服和ID給藥后血漿藥物濃度呈現快速劑量依賴性增加。線性回歸分析顯示，口服和ID給藥AUC與劑量(P<0.004，R=0.992)、Cmax與劑量(P<0.002，R=0.999)呈相關性，當給予0.5 mg/kg劑量時，藥時曲線下面積(AUC)和Cmax最大，十二指腸給藥比口服給藥血漿平均峰濃度高20%～30%。口服給藥后血漿藥物濃度在50～75 min內達到峰值，十二指腸給藥后血漿藥物濃度在25～50 min內達到峰值，口服給藥0.5 mg/kg劑量時達峰時間最短。口服或ID給藥后，macimorelin acetate消除半衰期在73～114 min范圍內與劑量無相關性[10]。

在一項確定食物對單次口服macimorelin acetate(0.5 mg/kg)生物利用度影響的開放、隨機、交叉研究中，共有16例健康受試者(男8例，女8例)參加，第1階段服用試驗餐+macimorelin acetate，第2階段間隔至少7 d后只服用macimorelin acetate，通過液相色譜法聯用質譜法對血漿藥物動力學進行定量分析。結果顯示，沒有服用食物者的AUC0-24(27.8±4.1)大約是服用食物者的2倍(13.7±1.2，P=0.002)；沒有服用食物者的Cmax[(10.6±1.6) ng/ml]是服用食物者的2倍以上[(4.4±0.5)ng/ml，P=0.001)，兩者的達峰時間相近，差異無統計學意義(P=0.073)。因此，食物對macimorelin acetate的吸收有明顯影響[11]。

3 藥效學

在2例健康男性青年志愿者的初步資料中顯示，單次靜脈或口服給予macimorelin acetate 1.0 μg/kg，甚至低至0.06 mg/kg均引起GH強烈和選擇性分泌增加[9]。

在一項36例健康男性志愿者參與的單中心、隨機、對照、劑量遞增的Ⅰ期臨床研究中(藥效學部分)，第1部分試驗方案同藥代動力學，第2部分間隔7 d后給予GHRH興奮試驗，受試者于禁食過夜后靜脈注射給予GHRH 1 μg/kg，要求受試者在給藥前1.5 h致采樣結束時保持臥位。分別于第1部分給藥前后-30、-15、0、15、30、45、60、75、90、105、120、150、180、240、300 min及第2部分給藥前后-30、-1、30、60、90、120、180、240 min采血測定GH水平。結果顯示,口服或ID給藥后，macimorelin acetate以劑量依賴性方式刺激GH釋放，>0.125 mg/kg的所有劑量組GH顯著增加。在口服該藥0.5 mg/kg劑量后約60 min達到峰值，這與血藥濃度達峰時間非常吻合，macimorelin acetate口服或ID給藥后GH峰值水平持續大約120 min。在與GHRH興奮試驗對照中發現靜脈內注射GHRH后的GH響應峰值小于macimorelin acetate給藥后[10]。

在一項確定食物對口服macimorelin acetate(0.5 mg/kg)藥效學(GH釋放，IGF-1濃度)影響的開放隨機交叉研究中(方法同食物對藥代動力學影響)，空腹口服macimorelin acetate引起GH顯著釋放。在空腹口服給藥后約60 min時，GH釋放達到峰值[Cmax=(37.13±5.3)ng/ml]，非空腹給藥的峰值略微延遲，但兩組GH釋放達峰時間與血藥濃度達峰時間完全一致。非空腹口服macimorelin acetate的GH峰值顯著降低[Cmax=(12.97±3.47)ng/ml，P=0.001]。在空腹情況下服用macimorelin acetate其AUC0-6高于非空腹給藥時的2倍(P<0.001)[11]。研究表明，GH釋放減少最可能歸因于2個因素：①進食后藥物吸收減少；②進食后血糖水平升高[4]。此外，本實驗還觀察了IGF-1對macimorelin acetate的反應，空腹情況下在距最近測量的時間點24 h內觀察到的IGF-1平均濃度(257 ng/ml)略高于非空腹時，但差異無統計學意義。

在一項評估macimorelin診斷療效和安全性的開放性交叉多中心研究(AGHD患者53例，健康受試者48例)比較macimorelin與精氨酸+GHRH的診斷準確性，該研究按體重指數、激素狀態、性別和年齡相匹配。在43例AGHD患者和10例健康受試者進行macimorelin與精氨酸+GHRH測試后，由于GHRH類似物Geref Diagnostic在美國市場上退出，故其余10例AGHD患者和38例對照者僅服用macimorelin。所有受試者在禁食過夜后早晨單次口服macimorelin 0.5 mg/kg。在給藥前15～30 min內和給藥后30、45、60、75、90、120、150 min檢測GH水平，并且在給藥前和150 min后檢測IGF-1[12]。結果顯示，①AGHD患者和健康受試者，服用macimorelin：GH峰值水平分別為(2.36±5.69)ng/ml和(17.71±19.11)ng/ml(P<0.000 1)。接受者操作特征曲線分析顯示，將2.7 ng/ml作為最佳GH切點時，靈敏度為82%，特異性為92%，錯誤分類率為13%[13]。給藥前兩組IGF-1濃度分別為(58.1±37.29)ng/ml和(128.1±52.47)ng/ml(P<0.000 1)，給藥后沒有顯著增加，分別為(53±34.57)ng/ml和(125.9±54.26)ng/ml。GH峰值水平與BMI呈負相關[14]，接受者操作特征曲線分析顯示，使用6.8 ng/ml作為非肥胖和2.7 ng/ml作為肥胖受試者的單獨切點，靈敏度為86%，特異性為92%，錯誤分類率為11%。②AGHD患者和健康受試者接受macimorelin與精氨酸+GHRH兩種測試。macimorelin與精氨酸+GHRH診斷準確性相當(受試者操作特征曲線下面積分別為0.99和0.94，P>0.05)。③口感和偏好測試結果顯示，大多數受試者認為無味的macimorelin溶液具有不舒服的口感，但在偏好測試時與精氨酸+GHRH試驗相比受試者更愿意選擇macimorelin[12]。

4 不良反應

在臨床研究中受試者對macimorelin acetate的耐受性良好，不良反應發生率低，且為輕度或中度[4]。其中報告有1例與藥物有關的嚴重不良事件，即心電圖顯示無癥狀的QT間期延長和非特異性T波異常，且在24 h內自發消退，但由于選擇住院作為治療措施而被判為嚴重不良事件[13]。值得注意的是，該受試者在參加試驗前曾服用西酞普蘭，FDA報告西酞普蘭與該患者QT間期延長有關(該患者在此次試驗給藥前7 d已經停服該藥)。其他一些較常見的不良反應有味覺障礙、眩暈、頭痛、惡心等。

5 結語

macimorelin acetate作為第一種新型口服生長素釋放肽受體激動劑，易于被胃腸道吸收，與其他生長素釋放肽受體激動劑相比具有更高的穩定性和口服生物利用度，食物對其吸收有明顯的影響，建議至少空腹8 h后服用。一系列臨床研究表明，macimorelin acetate在診斷AGHD方面靈敏度高、特異性好，準確性等同于以往診斷AGHD的刺激試驗，且不存在低血糖的風險和某些禁忌證。此外，其具有良好的安全性和耐受性，可以作為診斷AGHD的一種簡便、安全、準確的方法。