分化型甲狀腺癌術后 TSH抑制治療對骨代謝的影響

邱海江 羅鈞剛 方孫陽 夏恒

分化型甲狀腺癌（DTC）術后促甲狀腺激素（TSH）抑制治療是分化型甲狀腺癌內分泌治療的常規治療方法。根據患者的腫瘤復發危險分層給予超過生理劑量的左旋甲狀腺素（LT4），通過負反饋作用抑制TSH的生成，從而減少患者的遠期復發風險。TSH抑制治療可以引起患者骨質代謝的改變，近年來國內外有較多研究。本文探討DTC術后 TSH 抑制治療對患者骨密度的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年6月至2015年6月本院DTC術后TSH抑制治療患者150例，納入標準：（1）根據診治指南行甲狀腺癌手術方式；（2）病理證實為分化型甲狀腺癌；（3）根據腫瘤復發危險分層，口服左甲狀腺素片抑制治療；（4）術后甲狀旁腺功能正常；（5）家庭、生活習慣及營養狀況良好；（6）無引起骨密度減低的疾病史及藥物史；（7）患者知情同意并通過醫院倫理委員會批準。退出標準：（1）出現淋巴結、對側或遠處轉移行再次手術；（2）不能耐受大劑量左甲狀腺素抑制治療引起的心血管系統癥狀；（3）治療隨訪期間失訪；（4）患者自行加服補鈣劑；（5）治療隨訪期間發現其他影響骨代謝的疾病；（6）不配合定期復查甲狀腺功能或檢測骨密度；（7）術前已存在骨質疏松癥患者；（8）治療期間出現絕經。其中男30例，平均年齡（45.3±3.2）歲，中、高危組24例，低危組6例；女120例，絕經前患者82例，平均年齡（43.5±5.2）歲，低危組28例，中、高危組54例；絕經后患者38例，平均年齡（55.7±4.5）歲，低危組10例，中、高危組28例。

1.2 方法 根據患者腫瘤復發危險分層因素中國指南［1］，32例為低危患者，TSH控制在0.1～0.5mU/L。118例為中、高危患者，TSH＜0.1mU/L，當TSH達標后，術后第1、2年3個月檢測甲狀腺功能、第3年開始6個月檢測甲狀腺功能。另分別于術前、術后1年、術后2年，術后3年分別測定股骨頸、髖關節及正位腰椎（L2、L4）的骨密度（BMD）。診斷標準根據世界衛生組織（WHO）推薦的骨質疏松診斷標準［2］，T值是檢測值與健康成人BMD峰值比較的標準差，所測部位的T值≤同年齡人群參考值2.5個標準差判定為骨質疏松；低于同年齡人群參考值1.0～2.5個標準差判定為骨量減少。

1.3 統計學方法 采用SSPS19. 0 統計軟件進行分析。計量資料以（±s）表示，組內比較用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 男性DTC患者不同時間點各檢測部位BMD比較 見表1、2。

表1 男性低危組TSH 抑制治療后骨密度的變化［g/cm2，（±s）］

表1 男性低危組TSH 抑制治療后骨密度的變化［g/cm2，（±s）］

測定時間 股骨頸 髖關節 L2 L4 BMD T值 BMD T值 BMD T值 BMD T值術前 0.96±0.32 0.2±0.03 1.08±0.11 0.7±0.03 1.31±0.22 1.6±0.12 1.36±0.17 1.6±0.15術后1年 0.94±0.12-0.1±0.08 0.99±0.07 0.5±0.05 1.30±0.15 1.3±0.20 1.37±0.22 1.2±0.12 P值 0.623 0.589 0.521 0.602術后2年 0.91±0.28-0.2±0.05 0.97±0.16 0.3±0.06 1.32±0.28 1.0±0.06 1.34±0.28 0.9±0.03 P值 0.780 0.635 0.752 0.631術后3年 0.88±0.16-0.5±0.01 0.95±0.25 0.1±0.08 1.29±0.17 0.6±0.11 1.35±0.24 0.6±0.12 P值 0.537 0.426 0.523 0.725

表2 男性高危組TSH抑制治療后骨密度的變化［g/cm2，（±s）］

表2 男性高危組TSH抑制治療后骨密度的變化［g/cm2，（±s）］

測定時間 股骨頸 髖關節 L2 L4 BMD T值 BMD T值 BMD T值 BMD T值術前 0.95±0.16 0.3±0.05 1.07±0.17 0.8±0.02 1.33±0.28 1.6±0.12 1.38±0.23 1.5±0.11術后1年 0.91±0.22-0.2±0.05 0.04±0.12 0.3±0.05 1.34±0.25 1.2±0.22 1.36±0.13 1.1±0.12 P值 0.257 0.376 0.731 0.572術后2年 0.88±0.28-0.3±0.07 0.99±0.17-0.1±0.03 1.32±0.26 0.7±0.04 1.39±0.21 0.6±0.07 P值 0.157 0.226 0.479 0.518術后3年 0.84±0.16-0.7±0.06 0.87±0.12-0.4±0.06 1.30±0.13 0.4±0.20 1.35±0.29 0.3±0.18 P值 0.042 0.039 0.318 0.471

2.3 女性絕經前DTC患者不同時間點各檢測部位BMD比較 見表3、4。

表3 絕經前DTC低危組TSH 抑制治療后骨密度的變化［g/cm2，（±s）］

表3 絕經前DTC低危組TSH 抑制治療后骨密度的變化［g/cm2，（±s）］

測定時間 股骨頸 髖關節 L2 L4 BMD T值 BMD T值 BMD T值 BMD T值術前 0.93±0.12-0.2±0.02 1.03±0.12 0.4±0.06 1.25±0.12 1.3±0.16 1.28±0.09 1.4±0.13術后1年 0.92±0.15-0.4±0.05 1.01±0.09 0.1±0.03 1.23±0.18 1.2±0.21 1.25±0.12 1.1±0.20 P值 0.578 0.957 0.473 0.713術后2年 0.88±0.08-0.5±0.03 0.95±0.18-0.3±0.02 1.19±0.17 0.8±0.09 1.21±0.09 0.7±0.06 P值 0.587 0.741 0.349 0.631術后3年 0.79±0.18-0.8±0.02 0.85±0.25-0.5±0.04 1.15±0.25 0.3±0.21 1.18±0.17 0.2±0.16 P值 0.025 0.007 0.273 0.527

表4 絕經前DTC中、高危組TSH抑制治療后骨密度的變化［g/cm2，（±s）］

表4 絕經前DTC中、高危組TSH抑制治療后骨密度的變化［g/cm2，（±s）］

測定時間 股骨頸 髖關節 L2 L4 BMD T值 BMD T值 BMD T值 BMD T值術前 0.91±0.12-0.3±0.04 1.02±0.09 0.5±0.05 1.24±0.22 1.2±0.15 1.29±0.12 1.3±0.12術后1年 0.88±0.17-0.6±0.03 0.97±0.12 0.0±0.03 1.21±0.09 1.0±0.20 1.23±0.09 1.0±0.17 P值 0.473 0.758 0.365 0.756術后2年 0.86±0.12-0.9±0.08 0.93±0.21-0.4±0.02 1.18±0.15 0.5±0.08 1.19±0.09 0.6±0.05 P值 0.259 0.561 0.248 0.514術后3年 0.63±0.07-1.3±0.02 0.82±0.16-0.7±0.06 1.12±0.18 0.2±0.22 1.15±0.21 0.1±0.12 P值 0.005 0.012 0.185 0.325

2.4 絕經后女性DTC患者不同時間點各檢測部位BMD比較 見表5、6。

表5 絕經后低危組TSH抑制治療后骨密度的變化［g/cm2，（±s）］

表5 絕經后低危組TSH抑制治療后骨密度的變化［g/cm2，（±s）］

測定時間 股骨頸 髖關節 L2 L4 BMD T值 BMD T值 BMD T值 BMD T值術前 0.91±0.12-0.3±0.02 0.98±0.11 0.3±0.05 1.15±0.16 1.1±0.12 1.26±0.15 1.0±0.10術后1年 0.89±0.13-0.5±0.06 0.95±0.12-0.3±0.02 1.10±0.15 0.5±0.20 1.23±0.17 0.4±0.23 P值 0.623 0.589 0.521 0.602術后2年 0.85±0.18-0.6±0.08 0.92±0.08-0.5±0.12 1.09±0.08 0.2±0.08 1.20±0.08 0.1±0.05 P值 0.780 0.635 0.752 0.631術后3年 0.80±0.16-0.8±0.02 0.87±0.05-0.7±0.03 1.02±0.07-0.2±0.03 1.12±0.14-0.1±0.05 P值 0.007 0.018 0.023 0.015

表6 絕經后中、高危組TSH抑制治療后骨密度的變化［g/cm2，（±s）］

表6 絕經后中、高危組TSH抑制治療后骨密度的變化［g/cm2，（±s）］

測定時間 股骨頸 髖關節 L2 L4 BMD T值 BMD T值 BMD T值 BMD T值術前 0.92±0.21-0.1±0.03 0.97±0.18 0.4±0.06 1.13±0.09 1.0±0.16 1.27±0.13 1.1±0.12術后1年 0.88±0.09-0.5±0.05 0.95±0.15-0.2±0.03 1.08±0.12 0.7±0.21 1.24±0.16 0.6±0.20 P值 0.653 0.389 0.561 0.302術后2年 0.80±0.08-1.3±0.03 0.82±0.13-0.5±0.02 1.05±0.16 0.2±0.09 1.19±0.11 0.2±0.06 P值 0.028 0.016 0.320 0.308術后3年 0.68±0.16-2.9±0.08 0.73±0.03-1.3±0.05 1.00±0.13-0.2±0.03 1.10±0.17-0.4±0.05 P值 0.000 0.006 0.017 0.008

3 討論

DTC是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，甲狀腺切除、131I治療和長期TSH抑制治療是目前DTC的主要治療手段。TSH主要通過作用于TSH受體（TSHR），形成配體-受體復合物，從而能激活TSHR與G蛋白偶聯后，激活細胞內cAMP信號通路，從而刺激癌細胞的生長［3］。Mazzaferri等研究1528例DTC患者顯示，初治后40年內復發率約35%，其中2/3發生在初治后10年內［4］。因此，DTC患者在術后及時給予TSH抑制治療是避免腫瘤復發和轉移，降低病死率的重要措施。臨床研究證實TSH抑制水平與DTC的復發、轉移和癌癥相關死亡密切相關。Mazzaferri等［4］研究顯示TSH抑制治療可使腫瘤直徑≥1.5cm的DTC患者術后復發率顯著降低，最高降幅達18%。Mc Griff NJ等研究發現TSH抑制治療使 DTC 患者復發和死亡風險下降27%，顯著提高 DTC 患者的總體生存率［5］。Jonklaas研究11個中心參與的登記顯示，TSH抑制治療總體生存時間顯著延長［6］。

盡管TSH 抑制治療的作用已得到公認，但長期TSH抑制治療可導致患者機體內環境發生變化，打破成骨細胞和破骨細胞的動態平衡，干擾骨代謝的過程，隨著治療時間的增加，使部分患者骨密度受影響。Abe等研究發現，TSH對骨密度的影響通過TSHR介導，成骨細胞與破骨細胞均可表達TSHR，TSHR的減少可導致骨質疏松癥的發生。相反，TSHR的過度表達可抑制破骨細胞的生成［7］。同時，Abe研究發現TSH可以通過RANK-L的JNK/C-jun和NF-KB信號通路抑制破骨細胞的形成和存活，TSH抑制治療后，對破骨細胞的形成和存活抑制作用減弱，從而影響骨密度［7］。另有研究證實，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）與骨密度呈負相關。TSH通過促使高遷移率蛋白1（HMGB1）及高遷移率蛋白2（HMGB2）與TNF-α基因啟動因子結合抑制TNF-α的生成［8］。

有研究報道TSH抑制治療不會對男性患者的骨密度造成明顯的影響［9］。本資料顯示，與術前相比，低危組男性患者TSH 抑制治療后各檢測時間點各檢測部位的BMD無改變，不會對男性患者的骨密度產生影響。中、高危組患者，TSH抑制治療后1年、2年，各檢測部位的BMD無改變，術后3年腰椎（L2、L4）BMD無改變，股骨頸、髖關節BMD檢測示骨量減少，提示隨著TSH抑制程度和抑制時間的不同，對機體不同部位的骨密度的影響存在一定的差異，對股骨頸、髖關節影響較高。這是由于股骨頸及髖關節處以皮質骨為主，腰椎以松質骨為主，皮質骨中破骨細胞較松質骨活躍，受甲狀腺激素影響更明顯［10］。

有研究表明，絕經前婦女行TSH抑制治療平均6.5年后，出現術后骨質疏松的風險增加4倍［11］。而另外一項研究發現，絕經前婦女行TSH抑制治療平均5.6年后，脊椎、股骨頸Ward三角處的骨密度未見差異［12］。其他橫向研究中，也并未發現 TSH抑制治療對絕經前女性患者的骨密度造成明顯影響［13］。本資料顯示，與術前比較，不同水平的TSH抑制，不會減少腰椎（L2、L4）的BMD，但3年后能減少股骨頸、髖關節的BMD，尤其是中、高危患者，TSH抑制治療對股骨頸BMD影響較低危患者更顯著。本資料顯示，TSH水平與時間存在交互作用，推測接受越長時間的TSH抑制治療，絕經前女性DTC患者股骨頸、髖關節的BMD下降情況會越明顯，尤其對于女性中、高危患者，會引起骨質疏松，隨訪過程中要密切關注風險，定期監測患者的骨密度，并采取合適的干預措施。

有研究表明TSH抑制治療對絕經后女性骨密度影響較為明顯［14］。一方面，絕經后女性運動能力下降，骨骼重建速率下降；另一方面，性激素的變化，尤其是雌激素分泌減少，垂體分泌的FSH會代償性增加，改變骨代謝的平衡。Sowers MR等研究表明FSH可以通過與破骨細胞的卵泡刺激素受體結合直接促進其生長及活動，進而促進骨吸收。同時，FSH還會釋放破骨細胞生長因子IL-1β、TNFα，間接的促進破骨細胞的生長，降低BMD［15］。本資料顯示，TSH抑制治療對絕經后女性影響較絕經前女性明顯增加，無論TSH抑制水平高低，其骨量丟失情況遠比絕經前的患者明顯，第2年就出現骨量減少，尤其對股骨頸、髖關節的影響更明顯。對于絕經后患者，在TSH抑制治療的同時應接受抗骨質疏松的初級預防，保證鈣離子攝入。

DTC患者大多預后良好，隨著TSH抑制水平與時間的相互作用，對骨密度的遠期影響不容忽視。在臨床工作中需結合我國DTC患者雙風險評估的分層標準及TSH抑制治療的個體化目標［1］，進行合理治療及預防措施，既降低 DTC復發、轉移和死亡風險，又減少不良反應，提高 DTC患者的生存率和生活質量。