阿帕替尼治療晚期胃癌的療效與安全性的Meta分析

虞偉妃 徐益元 胡佳楠

胃癌是一種常見的惡性腫瘤，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，且大部分胃癌患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)即診斷為晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌［1］。晚期胃癌患者的預(yù)后不良，5年生存期短，目前臨床上仍缺乏統(tǒng)一、標準的治療方案。近年來，胃癌的抗血管治療受到廣泛關(guān)注，多項研究表明，其在腫瘤治療中的作用越來越重要。阿帕替尼是一種口服的抗血管生成靶向藥物，相比靜脈滴注類抗血管生成藥物具有一定優(yōu)勢，作者采用Meta分析的方法對阿帕替尼治療晚期胃癌的有效性及安全性進行評價，旨在為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準 （1）研究類型： 國內(nèi)外自建庫至2017年12月公開發(fā)表的關(guān)于阿帕替尼治療晚期胃癌的隨機對照試驗（RCT）。（2）研究對象：年齡＞18周歲，接受或未曾接受化療的、經(jīng)病理學(xué)確認的晚期胃癌患者。根據(jù)實體瘤療效評定標準進行近期療效評估。（3）干預(yù)措施：試驗組接受阿帕替尼聯(lián)合或未聯(lián)合化療，對照組僅接受安慰劑或標準化療。（4）研究指標：客觀有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2 排除標準 （1）非中、英文文獻。（2）重復(fù)發(fā)表文獻。（3）數(shù)據(jù)不全或未完成的研究。（4）相關(guān)數(shù)據(jù)無法提取的文獻。（5）質(zhì)量得分差的文獻。

1.3 檢索策略 計算機檢索Pubmed、Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普期刊數(shù)據(jù)庫等，搜索國內(nèi)外有關(guān)阿帕替尼治療晚期胃癌的隨機對照研究（RCT）。英文檢索關(guān)鍵詞包括advanced gastric cancer、stomach neoplasm、Apatinib、YN968D1 等，中文檢索關(guān)鍵詞包括晚期胃癌、阿帕替尼、艾坦、隨機對照研究等。

1.4 文獻篩選及偏倚風險分析 2名研究者按上述檢索策略獨立檢索相關(guān)文獻，按納入與排除標準對文獻進行篩選，依據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)RCT偏倚風險評估工具對符合納入標準的文獻進行偏倚風險分析，若出現(xiàn)分歧則由第三方協(xié)同裁決。

1.5 資料提取 資料提取內(nèi)容包括：（1）研究的基本信息：作者、國家、發(fā)表時間等；（2）研究對象情況與干預(yù)措施：樣本量、年齡、性別、ECOG評分、化療方案、結(jié)局指標等；（3）偏倚風險評價要素。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Rev Man5.3統(tǒng)計軟件。采用Q檢驗分析納入研究之間是否存在異質(zhì)性。采用比值比（OR）或風險比（RR）表示各指標間的差異，95%CI為統(tǒng)計效應(yīng)指標。森林圖顯示研究結(jié)果，P值和I2值結(jié)果判斷各研究之間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。若I2≤50%，使用固定效應(yīng)模型分析，若I2＞50%，排除異質(zhì)因素后，采用隨機效應(yīng)模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 按上述檢索策略，共檢索到299篇文獻，刪除重復(fù)文獻、經(jīng)閱讀文題及摘要后不符文獻、會議文獻，隨后經(jīng)閱讀全文后保留5篇文獻，納入5項RCT進行Meta分析。其中中文文獻3篇，英文文獻2篇，包括患者538例，試驗組309例接受阿帕替尼聯(lián)合或未聯(lián)合標準化療，對照組229例僅接受安慰劑或標準化療。見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2 客觀有效率（ORR）分析結(jié)果5項隨機對照試驗均報道客觀有效性（ORR），各項研究間異質(zhì)性較小（P=0.84，I2=0%），因此采用固定效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果顯示，阿帕替尼聯(lián)合或未聯(lián)合化療組與對照組間的客觀有效率（ORR）具有顯著差異［OR=3.69，95%CI（1.85，7.37），P=0.0002］，阿帕替尼相比安慰劑常規(guī)化療具有更高的客觀有效率，即阿帕替尼可顯著提高晚期胃癌治療的客觀有效性。見圖1。

圖1 試驗組與對照組客觀有效率比較的Meta分析森林圖

2.3 疾病控制率（DCR）分析結(jié)果 5篇文獻均報道疾病控制率情況，各研究間同質(zhì)性良好，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，相比對照組，試驗組具有更高的疾病控制率（DCR），且差異有統(tǒng)計學(xué)意義［OR=6.12，95%CI（3.69，10.15），P＜0.00001］。表明阿帕替尼對晚期胃癌有更高的疾病控制率。見圖2。

圖2 試驗組與對照組疾病控制率比較的Meta分析森林圖

2.4 結(jié)局指標的亞組分析結(jié)果 根據(jù)試驗組采用阿帕替尼組聯(lián)合或未聯(lián)合基礎(chǔ)化療的不同治療措施對結(jié)局指標進行亞組分析，共有2篇文獻采用阿帕替尼未聯(lián)合基礎(chǔ)化療方案，3篇文獻采用阿帕替尼聯(lián)合基礎(chǔ)化療方案，亞組中各研究均行異質(zhì)性分析，根據(jù)分析結(jié)果采用固定效應(yīng)模型或隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，各亞組中ORR及DCR的結(jié)果均無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故均采用固定效應(yīng)模型。阿帕替尼聯(lián)合或未聯(lián)合基礎(chǔ)化療時，試驗組 ORR及DCR與對照組的OR值相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 阿帕替尼聯(lián)合或未聯(lián)合化療結(jié)局指標的亞組分析

2.5 嚴重不良反應(yīng)（≥3級不良反應(yīng)）總發(fā)生率分析結(jié)果 納入研究的5項RCT包括患者538例。各項研究之間異質(zhì)性較大，故選用隨機效應(yīng)模型進行分析。阿帕替尼組嚴重不良反應(yīng)（≥3級不良反應(yīng)）發(fā)生率與對照組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見圖3。

圖3 試驗組與對照組嚴重不良反應(yīng)總發(fā)生率比較Meta分析

2.6 常見不良反應(yīng)發(fā)生情況分析 各組間高血壓、白細胞減少的發(fā)生率具有較大的異質(zhì)性，排除異質(zhì)性來源后采用隨機效應(yīng)模型，血小板減少、惡心嘔吐、手足綜合征的發(fā)生率比較采用固定效應(yīng)模型。其中，試驗組高血壓、白細胞減少、血小板減少、手足綜合征的發(fā)生率高于對照組，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），惡心嘔吐的發(fā)生率與對照組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表 3。

表3 阿帕替尼試驗組與對照組常見不良反應(yīng)發(fā)生率meta分析表

3 討論

目前，晚期胃癌的治療仍是臨床上一大棘手問題，尤其當二線治療失敗后，尚無統(tǒng)一的標準治療方案用于明顯改善患者生存質(zhì)量及延長患者生存期。因此，安全、有效的治療方案，對于晚期胃癌患者具有重要意義。阿帕替尼，是一種口服的小分子抗癌藥物，能選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體-2的酪氨酸激酶，其作用機制為競爭性結(jié)合細胞內(nèi)酪氨酸ATP結(jié)合位點，抑制血管內(nèi)皮生長因子的酶活性，阻斷信號轉(zhuǎn)到通路，從而抑制腫瘤血管生成［7］。臨床研究表明，阿帕替尼可顯著改善一、二線化療失敗的晚期胃癌患者的預(yù)后，尤其對晚期胃癌患者總生存期和無進展生存期的改善具有一定作用［8］。

本研究對阿帕替尼治療晚期胃癌的療效及安全性進行分析評價。療效性指標采用客觀有效率（ORR）和疾病控制率（DCR），效應(yīng)量為OR，結(jié)果顯示，阿帕替尼相比安慰劑或常規(guī)化療具有更高的客觀有效率與疾病控制率。安全性研究結(jié)果顯示，阿帕替尼未增加嚴重不良反應(yīng)（≥3級不良反應(yīng)）的發(fā)生率，但可能增加高血壓、白細胞減少、血小板減少、手足綜合征的發(fā)生率，而惡心嘔吐的發(fā)生率無顯著增加。

限于文獻數(shù)量與文獻質(zhì)量，結(jié)論可能具有一定的局限性，部分文獻未報道所采用的盲法及隱蔽分組的具體方案，可能會產(chǎn)生異質(zhì)性。各項研究采用的藥物劑量與干預(yù)措施等存在差異，會影響分析結(jié)果。文獻的數(shù)量與病例數(shù)較少，也可能對結(jié)果產(chǎn)生影響。因此，仍需要更多臨床試驗進一步驗證。