5-羥色胺在腸道疾病中的研究進(jìn)展

韓亞楠 李月勤 王軍 彭永帥 康靜靜 霍軍 張利衛(wèi)※

（1，河南牧業(yè)經(jīng)濟(jì)學(xué)院動(dòng)物醫(yī)學(xué)院 450046；2，河南省開封市畜牧局畜牧工作站 475000）

5-羥色胺（5-HT，5-hydroxytryptamine，serotonin） 是吲哚芳香族化合物，屬吲哚胺類化合物，由吲哚和乙胺組成。機(jī)體內(nèi)的5-HT 約5%存儲(chǔ)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是一種比較典型的神經(jīng)遞質(zhì)，在生物體情緒、體溫調(diào)節(jié)、睡眠、攝食及新陳代謝過程中發(fā)揮重要作用；95%左右的5-HT 存在于胃腸道，其中約90%由腸嗜鉻細(xì)胞（EC） 合成和釋放，剩余10%左右存在于腸道各層神經(jīng)叢中[1]。早在1992 年，Miyata 等就提出5-HT 在應(yīng)激所致腸功能紊亂中發(fā)揮重要作用[2]。近年來，對(duì)于5-HT 的不斷深入研究發(fā)現(xiàn)，5-HT 及其受體在某些腸道疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

1 5-羥色胺合成及代謝

色氨酸在5-HT 合成酶作用下合成5-HT。色氨酸是機(jī)體必需氨基酸，機(jī)體不能合成，只能從外源性食物蛋白獲取，經(jīng)肝臟水解獲得。5-HT 合成酶有兩個(gè)，分別是色氨酸羥化酶（TPH） 和5-HTP 脫羧酶（5-HTPDC）。TPH 特異性較高，含量比較少，活性低，是5-HT 合成限速酶和關(guān)鍵酶。TPH 抑制劑―對(duì)氯苯丙氨酸（PCPA），能選擇性抑制TPH 活性，阻斷5-HT 合成，抑制作用不可逆，只能重新產(chǎn)生TPH，恢復(fù)5-HT 合成功能。5-HT 主要依靠酶解代謝，單胺氧化酶（MAO） 是其最重要的降解酶。5-HT 在MAO 作用下首先氧化脫氨變成5-羥吲哚乙醛，繼而經(jīng)醛脫氫酶迅速氧化為5-羥吲哚乙酸（5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA）。腦內(nèi)還有兩種酶可代謝5-HT，分別是羥基吲哚-氧-甲基轉(zhuǎn)移酶（HIOMT） 和芳香烴胺N甲基轉(zhuǎn)移酶（AANMT）。HIOMT 活性較弱，含量少；AANMT在神經(jīng)末梢附近含量較高，但不分布于突觸體內(nèi)，可能分布在突觸體周圍。AANMT 活性的變化會(huì)影響突觸體附近的5-HT 濃度，從而影響突觸傳遞功能。

2 5-羥色胺在腸炎中的致病作用

一些研究證明，腸炎患者及結(jié)腸炎模型結(jié)腸的EC 及5-HT水平升高[3-6]。因此內(nèi)源性5-HT 可能參與腸道炎性反應(yīng)病理過程。Ghia 報(bào)道，由DSS 和TNBS 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎嚴(yán)重程度在TPH-1 缺失小鼠上顯著降低[7]。他們進(jìn)一步證明，由PCPA 引起的內(nèi)源性5-HT 的損耗同樣降低了結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。這些研究說明，內(nèi)源性5-HT 在腸道炎癥病理過程中發(fā)揮一定作用。同樣，日本科學(xué)家Shinichi 報(bào)道了由茚甲新導(dǎo)致的小腸病理傷害模型伴隨髓過氧化物酶（MPO） 活性升高，PCPA 預(yù)處理之后誘導(dǎo)性一氧化氮合酶水平和炎性細(xì)胞因子表達(dá)顯著降低。并且進(jìn)一步證明，茚甲新致小腸病理傷害后血漿5-HT 水平顯著升高，PCPA 預(yù)處理能有效降低5-HT 水平[8,9]。許多研究均揭示炎癥反應(yīng)、細(xì)胞因子異常及細(xì)菌感染過程中均出現(xiàn)EC 5-HT量增加的現(xiàn)象。石卿等曾報(bào)道，母鼠與幼鼠分離所致腹瀉型腸應(yīng)激綜合征模型大鼠血漿5-HT 及褪黑素含量顯著升高[10]，束縛應(yīng)激亦引起大鼠血漿5-HT 水平升高[11-13]。因此，在腸道炎癥反應(yīng)中，從EC 釋放的內(nèi)源性5-HT 可能扮演著致病源的角色。

3 5-羥色胺作用的5-HT3 受體（5-HT3R） 通路

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)5-HT 有7 種受體亞型，分別是5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT7，除5-HT3R 是配體門控離子通道型受體外，其余受體類型均屬于G 蛋白耦聯(lián)受體家族成員。5-HT3R 是半胱氨酸環(huán)配體門控離子通道超家族成員，由5 個(gè)亞基寡聚中心形成孔道的離子通道。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)5 種5-HT3R 亞型，分別是5-HT3A、5-HT3B、5-HT3C、5-HT3D、5-HT3E，僅5-HT3A 受體能夠形成功能性受體，其余4 種均需與5-HT3A 受體結(jié)合才能發(fā)揮功能。5-HT3R 在中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)均有表達(dá)，用于調(diào)節(jié)各種生理功能。在腸道內(nèi)，5-HT3R 在黏膜細(xì)胞層、黏膜下層、肌間神經(jīng)叢上的神經(jīng)細(xì)胞上表達(dá)。因其在腸道內(nèi)的廣泛表達(dá)故被認(rèn)為5-HT3R 參與調(diào)節(jié)腸道自主功能如運(yùn)動(dòng)、蠕動(dòng)、分泌及內(nèi)臟感覺，很可能參與腸功能紊亂性疾病如消化不良，胃食管反流（GERD）、腸道應(yīng)激綜合征（IBS） 等疾病的發(fā)生發(fā)展。有研究顯示，在葡聚糖硫酸鈉鹽（DSS） 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中，結(jié)腸黏膜神經(jīng)纖維5-HT3R的表達(dá)水平顯著增加。另有研究證實(shí)，5-HT3R 表達(dá)于多種免疫細(xì)胞及炎性細(xì)胞，如單核細(xì)胞[14]、T 細(xì)胞[15]、樹突狀細(xì)胞[16]及巨噬細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞[17]。這些研究表明，5-HT/5-HT3R 通路可能參與免疫及炎性反應(yīng)過程，尤其是腸道炎癥反應(yīng)性疾病。

4 5-HT3R 拮抗劑的抗炎作用

研究表明，某些5-HT3R 拮抗劑可用于各類腸道炎性疾病的治療 （如附表）。Mousavizadeh 等研究發(fā)現(xiàn)，托烷司瓊（Tropisetron） 和格拉司瓊（Garanisetron） 能抑制結(jié)腸炎炎性細(xì)胞因子如IL-1、IL-6 和TNF-α 的升高，對(duì)醋酸引起的大鼠結(jié)腸炎有較好的治療效果，但5-HT3R 在此抗炎反應(yīng)過程中的作用機(jī)制尚不清楚[18]。Motavallian 等研究發(fā)現(xiàn)，昂丹司瓊（On dansetron） 在2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS） 誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎中有抗炎作用，且該抗炎作用可被mCPBG （特異性5-HT3 受體激動(dòng)劑） 中和，進(jìn)一步說明5-HT3R 在TNBS 誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎中發(fā)揮致病作用[19]。除此之外，Shinichi 等還研究了5-HTR 不同亞型的拮抗劑對(duì)茚甲新所致小腸損傷的作用，以確定內(nèi)源性5-HT 參與的腸道炎癥中5-HTR 不同亞型之間的關(guān)系[8]。其研究顯示，一定劑量的NAN-190、酮色林和SB269970 能夠分別阻斷5-HT1、5-HT2 和5-HT7 受體，但對(duì)非甾體抗炎藥誘發(fā)的小腸病理損傷并不呈現(xiàn)任何作用。與此同時(shí)，昂丹司瓊（5-HT3R 拮抗劑） 能減弱該病理變化的嚴(yán)重程度，并呈現(xiàn)出劑量依賴性。雷莫司瓊，5-HT3R 的另一個(gè)選擇性及阻斷能力更強(qiáng)的拮抗劑也表現(xiàn)出與昂丹司瓊相似的抑制效果。這些結(jié)果都表明，5-HT3R 在茚甲新所致小腸損傷過程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。GR113808 是5-HT4 受體拮抗劑，Shinichi 等發(fā)現(xiàn)，該拮抗劑能顯著增加病理損傷的嚴(yán)重程度。因此，內(nèi)源性5-HT 在茚甲新所致小腸損傷過程可能通過不同的受體亞型發(fā)揮雙重作用。更進(jìn)一步的研究表明，雷莫司瓊和昂丹司瓊能顯著抑制抗癌藥物5-FU 引起的腸道黏膜炎癥[20]。5-FU 引起的腸道黏膜炎癥發(fā)病機(jī)制仍不清楚。已證實(shí)存在TNF-α 的表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致caspase-3/8 的活化進(jìn)而引起腸隱窩細(xì)胞發(fā)生凋亡[21]。雷莫司瓊和昂丹司瓊均能顯著抑制5-FU 誘發(fā)的TNF-α 表達(dá)上調(diào)及隨后的隱窩caspase-3/8 的活化。

5 小結(jié)

綜上所述，我們能確定5-HT 在腸道疾病發(fā)生發(fā)展中起著不可忽視的作用，尤其是在腸道炎性反應(yīng)病理過程如結(jié)腸炎、腸應(yīng)激反應(yīng)綜合征中，并且其很有可能通過5-HT/5-HT3R 通路發(fā)揮關(guān)鍵性作用。

附表 5-HT3 受體拮抗劑對(duì)抗炎性因子的作用