更昔洛韋治療病毒性角膜炎的療效及對血清炎癥因子的影響

張啟明

作者單位:(430014)中國湖北省武漢市，江漢大學附屬武漢市第六醫院眼科

0 引言

角膜是眼睛前部的透明屏障，覆蓋著虹膜、瞳孔、前房，并對其具有保護作用，同時角膜還具有屈光功能，是眼睛的重要屈光間質，對人體的視覺功能極其重要［1－2］。但是當角膜由于細菌、病毒、真菌侵襲發生感染時，會導致感染性角膜炎發生，是嚴重的致盲性角膜疾病的一種，多與植物性外傷有關［3－4］。該類患者若不及時且有效地進行治療則會導致失明，臨床多采取激素、廣譜抗生素的治療措施［5－6］，但是對于一些嚴重患者則需要采取角膜移植術進行治療，人工角膜采用一種人造裝置，能夠代替混濁的角膜發揮角膜的屈光和保護功能［7］。豬在解剖以及生理注:觀察組:術后予以更昔洛韋滴眼液治療;對照組:術后予以阿昔洛韋滴眼液治療。－:采用Fisher確切概率法。等方面與人體具有相似性，以豬角膜作為生物人工角膜進行角膜移植術能夠緩解角膜緊缺的臨床現狀［8］。病毒性角膜炎是由于病毒感染而引起的，最常見的是單純皰疹病毒感染，具有治愈難、易復發及病程長的特點［9］，更昔洛韋是一種抗病毒藥物，本研究通過生物人工角膜聯合更昔洛韋對病毒性角膜炎進行治療，取得了良好的效果，結果如下。

表1 兩組的基線資料比較眼(%)

表2 兩組研究對象的視力變化情況(，LogMAR)

表2 兩組研究對象的視力變化情況(，LogMAR)

注:觀察組:術后予以更昔洛韋滴眼液治療;對照組:術后予以阿昔洛韋滴眼液治療。aP＜0.05 vs術前;cP＜0.05 vs術后1wk。

組別 眼數 術前 術后1wk 術后6mo觀察組 27 2.11±0.36 1.04±0.33a 0.43±0.22a，c對照組 27 2.09±0.35 0.95±0.41a 0.41±0.24a，c

1 對象和方法

1.1對象 選取2014－08/2017－08本院收治的病毒性角膜炎患者54例54眼，其中男31例，女23例;年齡22～66(平均42.09±6.37)歲;按照隨機數字表方法，將本次的研究對象隨機分為觀察組和對照組，各27例，兩組研究對象的一般資料差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性(表1)。本次研究方案已經在本院倫理委員會備案并獲得批準，同時所有研究對象均對本研究了解并且簽訂知情同意書。納入標準:(1)患者符合病毒性角膜炎的診斷標準且病變累及角膜基質;(2)術前患者的最佳矯正視力在0.05以下;(3)年齡18～80歲。排除標準:(1)對本研究用藥過敏者;(2)具有血小板降低或其他血液系統疾病者;(3)治療開始前2wk內服用過抗病毒藥物者。

1.2 方法

1.2.1 手術方法 對患者進行術前準備，行球后麻醉，依據患者的病變范圍進行環鉆的選擇，去除混濁以及病變的組織，接近后彈力層深度，將生物人工角膜在生理鹽水漂洗約10～20s后，以相同型號的環鉆取生物人工角膜植片縫于角膜植床上。全部患者均予以上述方式進行生物人工角膜移植，術后2wk內對照組患者予以阿昔洛韋滴眼液(規格:8mL ∶8mg)抗病毒治療，5 次/d，2 滴/次;觀察組患者予以更昔洛韋滴眼液(規格:8mL∶8mg)進行抗病毒治療，4次/d，2滴/次。此外，在術后的6mo內，患者需應用他克莫司滴眼液(規格:5mL∶5mg)以及羥丙甲纖維素滴眼液(規格:15mL ∶75mg)。

1.2.2 分析指標

1.2.2.1 視力 分別于術前1wk、術后1wk，6mo對患者進行視力檢查，將BCVA框架眼鏡的矯正視力轉換成LogMAR視力，其中 2.2、2.3、2.5、3.0依次表示數指、手動、光感以及無光感［10］。

1.2.2.2 炎性因子檢測 治療前及治療后1wk對研究對象的白細胞介素－6(IL－6)、腫瘤壞死因子－α(TNF－α)、γ－干擾素(INF－γ)水平進行檢測。于清晨抽取患者空腹血液5mL，采用ELISA 檢測方法對IL－6、TNF－α、INF－γ 水平進行檢測，試劑盒選自黃石研科生物科技有限公司，檢測步驟嚴格遵照說明進行。

1.2.2.3 細胞因子SOD、NO、MDA水平檢測 分別于治療前以及術后7d時，清晨患者空腹時抽取5mL靜脈血液，采用硝酸還原法對NO水平進行測定，以分光光度法對超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(matondialdehyde，MDA)水平進行測定。

統計學分析:本研究所有數據均采用SPSS20.0軟件進行統計分析。其中計量資料以珋x±s表示，采用重復測量的方差分析，治療前后的組內兩兩比較采用LSD－t檢驗，相同時間點的組間比較采用兩獨立樣本t檢驗;治療前后的組內比較采用配對樣本t檢驗，計數資料以%表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后患者的視力變化情況 本研究對患者進行隨訪6mo，無失訪病例。LogMAR視力的脫盲標準是0.05，觀察組和研究組的脫盲人數分別為25例和24例，脫盲率分別為93%和89%，差異無統計學意義(P=0.642)。術前術后兩組間的視力比較，差異無明顯統計學意義(P＞0.05)，兩組術后1wk，6mo與術前相比均明顯改善，且術后6mo比術后1wk效果顯著，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表 2。

2.2 兩組血清炎性因子變化情況 術前兩組IL－6、TNF－α、INF－γ水平差異無明顯統計學意義(P＞0.05)。術后7d時，均較治療前明顯改善，差異有統計學意義(P＜0.05)。術后7d時，組間比較，觀察組的IL－6明顯低于對照組，INF－γ明顯高于對照組，TNF－α低于對照組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

2.3 兩組患者的 SOD、NO、MDA水平比較 術前兩組SOD、NO、MDA比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。術后7d時，兩組SOD、NO、MDA均較治療前明顯改善，差異具有統計學意義(P＜0.05)。術后7d時，觀察組的SOD明顯高于對照組，NO、MDA明顯低于對照組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表3 兩組血清炎性因子變化情況(，ng/L)

表3 兩組血清炎性因子變化情況(，ng/L)

注:觀察組:術后予以更昔洛韋滴眼液治療;對照組:術后予以阿昔洛韋滴眼液治療。aP＜0.05 vs術前。

組別 IL－6TNF－αINF－γ術前 術后7d 術前 術后7d 術前 術后7d觀察組 97.31±20.64 56.22±14.58a 71.39±2.18 65.44±2.19a 61.34±15.58 123.46±11.89a對照組 98.37±21.55 71.37±15.32a 72.55±2.26 68.42±2.01a 60.48±16.67 96.37±13.54a t 0.185 3.722 1.92 5.209 0.196 7.812 P 0.854 ＜0.01 0.060 ＜0.01 0.845 ＜0.01

表4 兩組患者的SOD、NO、MDA水平比較

表4 兩組患者的SOD、NO、MDA水平比較

注:觀察組:術后予以更昔洛韋滴眼液治療;對照組:術后予以阿昔洛韋滴眼液治療。aP＜0.05 vs術前。

組別 NO(μmol/L)SOD(U/mL)MDA(nmol/L)術前 術后7d 術前 術后7d 術前 術后7d觀察組 153.47±32.09 70.21±19.26a 89.25±14.31 116.51±23.55a 6.85±1.28 4.21±1.12a對照組 158.39±35.46 88.54±23.09a 87.43±12.58 90.46±21.49a 6.79±1.44 5.69±1.28a t 0.535 3.168 0.496 4.246 0.162 4.522 P 0.595 0.003 0.622 ＜0.01 0.872 ＜0.01

2.4 隨訪情況 本研究中未出現失訪病例。在隨訪過程中，觀察組有1例患者發生移植后排斥反應，1例患者出現眼內壓一過性升高，不良反應率為7%。對照組有1例患者出現眼壓升高，不良反應率為4%。兩組的不良反應率差異無統計學意義(P=0.556)。發生基質排斥的患者，人工角膜發生輕度的水腫，給予雌激素進行滴眼以及配戴治療性的角膜接觸鏡干預后好轉;出現眼內壓升高的患者給予降眼壓滴眼液滴眼后恢復正常眼壓。

3 討論

角膜移植術可以用于治療角膜疾病，從而提高患者視力，并恢復其解剖結構，改善外觀，但是，由于目前角膜的同種異體供體缺乏，許多患有角膜疾病的患者不能得到及時的治療導致失明，因此急需安全有效的角膜移植術的材料。Zhang等［11］通過對真菌性角膜炎患者實行角膜板層移植術發現效果良好，術后6mo未出現感染復發現象，以及排斥反應或其他嚴重的不良反應等，術后植片角膜片逐漸透明。鄭欽象等［8］通過研究發現由豬的角膜組織被生物技術處理之后所制成的角膜基質用于人體效果良好具有有效性和安全性。本研究中，兩組患者的術后1wk，6mo視力均較術前顯著提高(P＜0.05)，且術后6mo視力高于術后1wk(P＜0.05)，術后的視力恢復效果良好。

本研究中，血清炎性因子 IL－6、TNF－α、INF－γ 水平在觀察組和治療組在術后7d時均有顯著的改善(P＜0.05)，且觀察組優于對照組(P＜0.05)。IL－6由機體的Th2細胞進行分泌，INF－γ由機體的Th1細胞進行分泌，當Th1/Th2水平失衡時，二者分泌的炎性因子水平也會出現異常，在病毒性角膜炎的患者體內，二者失衡，因此出現炎性因子異常分泌，其中具有抵抗、抑制病毒，減輕炎癥效果的INF－γ分泌減少，而IL－6、TNF－α分泌卻增加，本研究中通過更昔洛韋的應用，改善了二者的失衡狀態。

此外，SOD、NO、MDA水平在術后7d時，觀察組和對照組也均出現了顯著性改善(P＜0.05)，且術后7d時，觀察組的SOD明顯高于對照組(P＜0.01)，NO、MDA明顯低于對照組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)。病毒感染會導致患者角膜局部和血清中的SOD水平顯著下降，影響細胞的功能，對于細胞內線粒體的能量代謝的影響尤為嚴重，可引起細胞自溶［12－13］;MDA能夠反映出自由基的代謝水平，自由基反應能夠引發直至發生過氧化從而形成脂質過氧化物(LPO)，對內皮細胞造成損傷，從而發生通透性的改變以及退行性變，而MDA是LPO的產物，能夠促發粥樣斑塊的形成，反映機體的自由基代謝水平，自由基的損傷與皰疹病毒所致的角膜炎具有一定關系［13］。本研究中，治療后兩組患者的SOD和MDA水平均具有明顯的改善。NO是一種氧化應激的指標，反映機體的氧化應激情況，在病毒性角膜炎患者的血清和淚液中均呈現異常的水平，反映出患者的抗氧化能力異常，此外NO對于機體的免疫失衡也有臨床參考價值［14］。在本研究中，患者的以上指標均有明顯的改善。此外，更昔洛韋是一種核苷類廣譜抗病毒藥物，與阿昔洛韋相比，更昔洛韋的水溶性和生物利用度更好，因此觀察組的治療效果更好。

綜上所述，生物人工角膜聯合更昔洛韋對病毒性角膜炎療效良好，不僅術后能夠提高患者視力，改善患者的炎癥情況，還能降低NO、MDA水平，提高SOD水平，改善患者的氧化應激狀態。