三維適形放療與調強放療對局部晚期非小細胞肺癌患者療效及血清血管內皮生長因子、外周血免疫因子的影響

張堯天，溫鳳云，于子涵，張娜

中國醫科大學腫瘤醫院/遼寧省腫瘤醫院放療科，沈陽 1100420

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺部常見的一種惡性腫瘤[1]。早期NSCLC具有較高的隱匿性，因此多數患者確診時已至中晚期，失去了手術治療的機會。三維適形放療（three-dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT）是臨床治療中晚期NSCLC的重要方法。但是，由于肺部解剖結構較為特殊，大劑量3DCRT常易危及肺組織、食管及脊髓，導致放射性肺炎等并發癥，嚴重影響患者預后[2]。調強放療可以提高靶區的適形度及均勻性，降低正常組織的照射劑量，降低并發癥發生率，已應用于臨床。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可以促進NSCLC的血管形成，與NSCLC的復發、轉移密切相關[3]；而免疫因子可以破壞、排斥、清除抗原，維持人體健康。本研究對3D-CRT與調強放療應用于局部晚期NSCLC的臨床治療效果及其對血清VEGF、外周血免疫因子的影響進行探討，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年1月至2015年12月于遼寧省腫瘤醫院接受治療的局部晚期NSCLC患者的病歷資料。納入標準：①經細胞學和（或）病理學檢查確診為NSCLC；②首次行放化療；③生存時間＞90天；④具有客觀可測量的病灶。排除標準：①合并腦部轉移者；②依從性較差者；③孕期、哺乳期女性。根據納入和排除標準，本研究共納入局部晚期NSCLC患者88例，其中男性39例，女性49例；年齡37～80歲，平均年齡（57.64±5.81）歲；病理分型：腺癌65例，鱗癌16例，鱗腺癌4例，其他3例；TNM分期：Ⅲa期32例，Ⅲb期56例。根據放療方法不同將患者分為A組和B組，每組44例。兩組患者的性別、年齡、病理分型、TNM分期、功能狀態評分、病灶位置比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

1.2 治療方法

A組患者行3D-CRT聯合化療治療，B組患者行靜態調強放療聯合化療。

1.2.1 化療 兩組患者均于放療前行紫杉醇聯合卡鉑方案化療，具體方法：第1天，40 mg/m2紫杉醇，靜脈滴注；卡鉑（AUC=2），靜脈滴注，21天為1個治療周期，共進行4個周期化療。化療前給予苯海拉明、地塞米松等藥物預防過敏反應，化療期間依據實際情況給予患者粒細胞集落刺激因子等藥物支持治療。

表1 兩組患者的基本臨床特征

1.2.2 放療 固定患者體位，以計算機體層攝影（CT）定位勾畫大體腫瘤靶區（gross tumor volume，GTV），外擴6～8 mm為臨床靶區（clinical target volume，CTV），然后再外擴 5～10 mm 為計劃靶區（planning target volume，PTV），同時對正常肺組織、心臟、食管、脊髓等危及器官進行勾畫。A組患者行3D-CRT（3～5野）放療，以病變范圍為高劑量靶區，以盡量保護正常組織為基本原則，治療中心選取GTV的幾何中心，共面等中心照射，照射期間適當調整不同照射野的權重、楔形板高度及入射角度，確保靶區和高劑量區適形；A組患者的總照射劑量為66 Gy，每天1次，每次2 Gy，每周5次，95%PTV≥處方劑量。B組患者行靜態調強放療（5野），以逆向原理設計照射計劃，治療中心選取PTV的幾何中心，照射時兼顧靶區、脊髓照射量以及正常肺組織、心臟的受照容積；B組患者的總照射劑量為60 Gy，每天1次，每次2 Gy，每周5次，95%PTV≥處方劑量。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組患者的近期療效及治療期間不良反應發生情況，并對兩組患者治療前及治療后180天血清VEGF亞型（VEGFA、VEGFB、VEGFC）水平、外周血免疫因子（CD3+CD4+T細胞、CD3+CD8+T細胞、CD4+/CD8+T細胞）水平進行比較。

依據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[4]對兩組患者治療后的臨床療效進行評價：完全緩解（CR），所有病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解（PR），病灶最大直徑總和減小≥30%，至少維持4周；疾病穩定（SD），病灶最大直徑總和減小未達PR，或增加未達疾病進展（PD）；PD，病灶最大直徑總和增加≥20%或出現新病灶。病灶變化情況依據影像學檢查結果進行評價。疾病控制率=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%；客觀有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。采用酶聯免疫吸附試驗檢測VEGF亞型水平，采用流式細胞儀檢測免疫因子水平。以美國國家癌癥研究所不良反應分級標準V2.0（National CancerInstitute Common Toxicity Criteria Version 2.0，NCICTC V2.0）[5]評價放療相關不良反應，依據不良反應嚴重程度分為0～5級：0級，無不良反應；1級，輕度不良反應；2級，中度不良反應；3級，重度不良反應；4級，威脅生命的不良反應；5級，死亡。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件對數據進行分析。計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；有序分類變量比較采用Man-n-WhitneyU秩和檢驗；計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

兩組患者的臨床療效比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；A組和B組患者的疾病控制率分別為93.2%（41/44）、95.5%（42/44），差異無統計學意義（P＞0.05）；A組和B組患者的客觀有效率分別為72.7%（32/44）、77.3%（34/44），差異無統計學意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血清VEGF亞型水平的比較

治療前，兩組患者的血清VEGFA、VEGFB、VEGFC水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后180天，兩組患者的血清VEGFA、VEGFB、VEGFC水平均低于本組治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后180天，兩組患者的血清VEGFA、VEGFB、VEGFC水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者-治療前后血清VEGF亞型水平的比較（ng/ml，x±s）

2.3 外周血免疫因子水平的比較

治療前，兩組患者的外周血CD3+CD4+T細胞、CD3+CD8+T細胞、CD4+/CD8+T細胞水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后180天，兩組患者的外周血CD3+CD4+T細胞、CD4+/CD8+T細胞水平均高于本組治療前，CD3+CD8+T細胞水平均低于本組治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后180天，兩組患者的外周血CD3+CD4+T細胞、CD3+CD8+T細胞、CD4+/CD8+T細胞水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者治療前后免疫因子水平的比較（±s）

表4 兩組患者治療前后免疫因子水平的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

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2.4 治療期間不良反應發生率的比較

治療期間，A組患者放射性食管炎的總發生率為56.8%（25/44），高于B組患者的31.8%（14/44），差異有統計學意義（χ2=5.572，P=0.018）；A組患者放射性肺炎的總發生率為38.6%（17/44），高于B組患者的18.2%（8/44），差異有統計學意義（χ2=4.526，P=0.033）。（表5）

表5 兩組患者治療期間的不良反應發生情況[n（%）]

3 討論

3D-CRT可以精確定位靶區，在提高病灶局部控制率的同時，盡量避免損傷正常組織，是目前臨床治療局部晚期NSCLC的重要方法[6]。但在3DCRT治療局部晚期NSCLC的劑量選擇上，仍存在一定爭議。De Ruysscher等[7]研究表明，高劑量放療能夠引起強烈的不良反應，接受高劑量放療（74 Gy）患者的生存率（54%）明顯低于接受低劑量放療（60 Gy）的患者（67%）（P=0.002）。Kong 等[8]研究發現，放療劑量＜70 Gy患者的中位總生存時間為18.2（10.9～25.4）個月，明顯短于放療劑量＞70 Gy患者的41.9（20.6～63.1）個月（P=0.003）。本研究結果顯示，盡管A組患者的放療劑量高于B組（66 Gyvs60 Gy），但兩組患者的疾病控制率和客觀有效率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），主要是由于調強放療可以準確評價靶區照射劑量及其周圍組織的耐受劑量，并優化配置射野內不同線束的權重，確保劑量分布區與靶區的形狀在三維方向上相一致，從而有效提高照射效率。

已有研究表明，惡性腫瘤的發生與機體免疫功能較低關系密切[9]。細胞免疫是T淋巴細胞介導的重要免疫方式，CD3+CD4+T細胞與CD3+CD8+T細胞是機體內不可或缺的T淋巴細胞，在機體免疫功能的調節中發揮著重要的作用[10]。相關研究表明，CD3+CD4+T細胞不僅能夠生成多種細胞因子，同時還可以啟動免疫應答，以抵抗腫瘤。CD3+CD8+T細胞為殺傷性T細胞，可分化為細胞毒性T細胞、腫瘤細胞或感染細胞。若機體CD4+/CD8+T細胞水平降低，機體的免疫功能則會受到抑制，從而導致腫瘤細胞免疫逃逸[11]。由于腫瘤細胞對機體的免疫功能具有較強的抑制作用，因此清除腫瘤細胞可以有效解除免疫抑制[12]。林冠宏[13]研究表明，化療聯合中藥治療可以有效改善患者的T淋巴細胞水平，改善患者預后。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的免疫因子水平均較治療前改善，差異均有統計學意義（P＜0.05），且兩組患者治療后的免疫因子水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明3D-CRT與調強放療聯合化療均可以有效殺滅腫瘤細胞，改善患者的免疫因子水平。

新生血管是腫瘤細胞增殖、侵襲以及轉移的病理生理基礎，抑制新生血管形成可以有效阻斷腫瘤的進展[14]。已有研究表明，VEGF為促血管生成因子，對腫瘤新生血管生成、提高微血管通透性及促進腫瘤進展和轉移具有重要作用[15]。VEGF與腫瘤的形成關系密切[16]。李曉平等[17]研究發現，VEGF水平越高，肺癌的浸潤范圍越廣，遠處轉移率越高。楊會杰等[18]研究發現，VEGF水平與腫瘤的惡性程度及淋巴結轉移呈正相關。付寶紅等[19]研究發現，放療前NSCLC患者的VEGF水平越高，療效越差。梁宏等[20]將3D-CRT應用于復發性小細胞肺癌的臨床治療，放療后患者的VEGF水平明顯低于放療前，且其療效與患者的VEGF水平密切相關。本研究結果顯示，兩組患者治療后的VEGF亞型水平均較本組治療前降低（P＜0.05），但兩組患者治療后的VEGF亞型水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。提示3D-CRT與調強放療聯合化療均可以有效降低晚期局部NSCLC患者的血清VEGF水平。另外，本研究結果還顯示，治療期間，A組患者放射性肺炎和放射性食管炎的發生率均高于B組（P＜0.05），提示較大劑量放療可為患者帶來較大的不良反應。

綜上所述，3D-CRT（66 Gy）與調強放療（60 Gy）聯合化療均可以有效改善局部晚期NSCLC患者的免疫功能，降低血清VEGF水平，且療效相近，但調強放療的放射總劑量少，不良反應更小，更具有臨床應用價值。