嬰幼兒牛奶蛋白過敏診治進展

徐正國,溫曉紅

牛奶蛋白過敏(cow′s milk protein allergy,CMPA)主要是由IgE介導或非IgE介導的免疫反應[1]。嬰幼兒蛋白過敏主要表現為消化道、皮膚及呼吸道癥狀，因其癥狀的非特異性及復雜多樣，并因醫生和家長認識不足，常易誤診、漏診。CMPA主要發生在嬰兒期，歐美發達國家發生率為2.0%～7.5%[2]，國內報道牛奶蛋白過敏的發生率為0.83%～3.5%[3]。牛奶蛋白是2歲以下嬰幼兒主要蛋白質營養來源，也是最主要的食物過敏原，其過敏發生率僅次于雞蛋蛋白。CMPA既可影響生長發育，也可能會增加后期其它過敏性疾病的發生率，近年來越來越受到國內外醫學界的重視。

1 發病機制

主要系由牛奶蛋白誘發的抗原抗體反應對機體造成損害。

1.1過敏原牛奶中最主要的過敏原是乳清蛋白和酪蛋白，其蛋白抗原經煮沸、巴氏消毒、高溫處理或脫水蒸發成奶粉仍保持生物學活性。

1.2嬰兒因素①嬰兒腸道屏障發育不成熟，腸黏膜細胞排列稀疏，過敏原易透過黏膜細胞進入血液引起過敏。②嬰兒腸道免疫功能(包括口服耐受)不成熟，且易受破壞。③T細胞是機體最重要的免疫細胞群，其中CD4陽性T細胞亞群主要分為TH1、TH2兩個亞群，嬰幼兒往往處于Th2占優勢的不平衡狀態，易受到食物抗原的刺激，引起Th2激活B細胞分泌IgE，出現過敏。普通牛奶和配方奶粉內含有數十種高過敏原性的蛋白成分，由于上述原因，加上某些嬰兒具有特應質遺傳背景，因此極易發生過敏。

1.3免疫學機制因口服耐受的原因，大部分人對食物蛋白并不過敏。機體對攝入的正常食物抗原產生的不良免疫應答的抑制作用，即為口服耐受，其機制尚不清楚。免疫耐受(抑制)與過敏反應(激活)之間的平衡取決于遺傳、抗原質和量、攝入抗原頻率、首次暴露于抗原的年齡、機體的免疫狀態、人乳中的抗原等因素[1]。CMPA可分為IgE介導、非IgE介導，部分為兩者同時作用。IgE介導系由于牛奶蛋白作為抗原刺激TH2細胞分泌IL-4等細胞因子，IL-4既可進一步誘導活化的TH0細胞分化為TH2細胞，又誘導B細胞發生Ig類別轉換成為特異性IgE抗體，產生速發性過敏反應。非IgE介導機制尚不清楚，可能是由于 TH1細胞引起的炎癥反應。CMPA主要發生在牛奶(配方奶)喂養兒，有研究表明CMPA發病者中亦有13.2%為純母乳喂養嬰兒[4]，其原因可能與母親食物中的活性片段通過母乳被嬰兒攝入有關，即母乳傳遞所致[5]。

2 診斷

2.1喂養與發病史發病與開始牛奶喂養的時間關系。部分新生兒期即發病[6]，少數第一次喂牛奶即可發病，2周至4個月嬰兒是高發人群，占到嬰幼兒CMPA60%以上[7]。有無其它過敏史，有無家族過敏史，也是參考依據。

2.2癥狀癥狀都不具特異性，嬰兒最常見的表現有：(1)消化系統：嘔吐、腹瀉、血便、腹脹、腹痛等。小于1歲主要表現為腹瀉，大于1歲腹痛為多。(2)皮膚：濕疹、蕁麻疹、皮膚干燥、口唇腫脹等。(3)呼吸系統：哮喘、慢性刺激性咳嗽、流涕、噴嚏、鼻塞等。

2.3皮膚點刺(SPT)試驗陽性結果有助于IgE介導的過敏的診斷，非IgE介導的CMPA則可表現為陰性。SPT檢測方便，敏感性高，特異性低，但陰性預測值高，常被用作排除IgE介導的過敏反應的篩查方法[8]。國內有研究認為皮膚點刺試驗時牛奶蛋白疹團平均直徑≥5.5 mm時，診斷的特異度及陽性預測值即可達100%[9]。

2.4牛奶蛋白特異性IgE檢測血清sIgE檢查特異度高，靈敏度低，嚴重過敏者或懷疑IgE介導者，結合病史、喂養史和血sIgE陽性即可確診，但無助于非IgE介導的過敏者的診斷。特異性IgG檢測亦有參考價值[10]。

2.5牛奶回避對于考慮IgE介導的CMPA回避牛奶2周，非IgE介導者回避4周，癥狀無改善者，不考慮CMPA。牛奶回避后癥狀改善者支持診斷，進一步確診需行牛奶激發試驗。

2.6激發試驗牛奶回避-雙盲激發試驗為診斷CMPA的金標準，但操作較復雜。由于嬰幼兒基本不受心理因素影響，因此開放式激發試驗即可確診[11]。操作方法：牛奶回避2周癥狀改善后，先滴1滴牛奶于唇部，觀察30 min無明顯不良反應者，予逐漸增加0.5、1、3、10、30、50、100、200 mL，間隔20～30 min，記錄相關癥狀，當誘發出癥狀即可確診CMPA，未誘發出癥狀者，需觀察至少72 h，并記錄癥狀，以免漏診遲發型。試驗需經家長同意、配合，并在具備急救條件的醫院內實施。對嚴重過敏反應患兒不宜采用激發試驗。需要注意的是，由于諸多因素影響，激發試驗存在假陰性和假陽性[12]。

2.7其它檢查血常規部分患兒出現嗜酸粒細胞增高、血小板升高、貧血等。胃鏡檢查可有胃炎、嗜酸粒細胞食道炎，腸鏡可見腸黏膜炎性改變等。

3 治療

患兒牛奶回避是治療CMPA最有效的方法。

3.1純母乳喂養β-乳球蛋白是牛奶中含量最豐富的清蛋白，也是主要過敏原，而人乳中不含此蛋白或含量極低，因此人乳蛋白本身不致敏，是天然的低敏乳汁。6個月內純母乳喂養可滿足蛋白質攝入需要，但病人母親也應回避牛奶及含奶飲料、食物、化妝品等，同時應補充鈣劑。因癥狀較重的過敏患兒常同時對其它食物如雞蛋、魚蝦等過敏，由于可能存在母乳傳遞[13]，母親需一并回避上述可能引起過敏的相關食物。必需指出，延遲攝入牛奶有利于減少CMPA的發生，但由于替代的敏化暴露途徑(如皮膚接觸過敏原)難以避免，因此長期回避牛奶等致敏食物，不利于口服耐受的建立，反而增加食物過敏的風險[14]。

3.2替代配方2周歲以下因多種原因而行人工喂養者，需用替代配方奶喂養，以滿足蛋白質營養需求。替代配方干預治療常能取得較好效果[15]。目前常用三種配方奶：氨基酸配方奶、深度水解蛋白配方、大豆蛋白配方奶粉。深度水解蛋白配方(eHF)不僅可以有效緩解CMPA癥狀，且能滿足嬰兒正常生長發育營養需求，但有約5%～10%不能耐受eHF的患兒，游離氨基酸配方(AAF)可能是最佳替代品[16]。AAF和eHF缺點是口感欠佳，且價格較高，同等質量約是普通嬰兒配方奶粉價格的4～5倍，給患兒家庭帶來較大的經濟壓力。大豆蛋白配方優點是價格相對便宜，但因其有一定比例的交叉過敏，大豆蛋白的生物利用率低，其肌醇六磷酸、鋁含較高，可能影響嬰兒的生長發育，故不推薦6月以下嬰兒使用[17]。其它如羊奶因有交叉過敏反應，不推薦使用。2周歲以上CMPA患兒因食物來源豐富，可不必用替代配方。

3.3其它治療腸道益生菌是否有用尚有爭論，一般認為腸道益生菌(尤其是雙歧桿菌)，能下調過敏嬰兒IgE抗體的產生，調控機體的免疫應答，促進恢復免疫系統的動態平衡，對過敏性濕疹的治療有效[18]。另外，脫敏治療及免疫治療可能是很有前途的研究方向[19]。

4 預防

高危因素包括特應體質、其它過敏史、家族過敏史，此類嬰兒建議純母乳喂養至6個月后再添加固體食物。孕期食物回避對嬰兒是否有預防效果尚不確定[20]。嬰幼兒到2周歲時51%對牛奶已經自然耐受，到5歲之后約80%以上兒童自然耐受。早期回避牛奶對后期消化道、皮膚過敏有預防作用，但對哮喘、過敏性鼻炎的發生無明顯改善。

5 結論

目前，嬰幼兒CMPA的診斷主要還是依據臨床癥狀及飲食史。激發試驗是診斷CMPA的金標準，但操作相對繁瑣，目前開展不多。皮膚點刺試驗、牛奶蛋白sIgE檢測不少醫院都能檢查，結合臨床，常可作出診斷。牛奶蛋白回避，既是治療CMPA的主要方法，亦有助于臨床診斷。腸道益生菌一般認為有利于CMPA的治療，但需注意有些益生菌制劑輔料里含有牛奶成份不宜使用。需要強調的是，臨床醫生加強對CMPA的認識和重視，有助于該病的早期診斷和及時治療，減少CMPA的漏診以及誤診和誤治。