高原疾病的種類、發病機制及治療藥物

魏冠平，黃 煜 綜述 何 慶, 審校

近年來越來越多的人，如登山運動員、徒步旅行者和戶外愛好者、醫護人員等前往青藏高原等高海拔地區旅游、工作等，進而暴露在高海拔、低壓、低氧環境中。急性暴露于低壓低氧環境中會引起許多臨床問題，這取決于氧分壓下降程度和低氧暴露時間。急性暴露于中等海拔(1 500～4 000米)會導致勞力性呼吸困難、心動過速和夜視障礙。4 000米以上可能會有頭暈，在海拔5 000～7 000米之間會出現無意識。在一些受試者中，急性暴露于中等海拔會導致與高原有關的疾病，范圍從常見的、輕微的、自我限制的急性高原病(acute mountain sickness，AMS)，到罕見的、危及生命的急性腦水腫(high altitude cerebral edema，HACE)和急性肺水腫(high altitude pulmonary edema，HAPE)。現對急性高原疾病(acute altitude illness，AAI)的種類、發病機制及其治療方式進行綜述。

1 AAI的分類

急性接觸低氧環境，肺血管首先發生低氧性收縮，進一步低氧導致肺血管重構，進而引發低氧性肺動脈高壓[1-3]，最終導致嚴重的右心室肥厚和右心衰竭。AAI指急速到達2 500米及以上海拔出現的各種癥狀，包括AMS、HACE、HAPE[4]。發病與上升速度、到達的高度、遺傳因素有關。了解急性形式的低氧適應不良以及治療是很重要的[5]。

1.1 AMSAMS發生在機體由平原地區急速進入高海拔地區(2 500米及以上)6～12 h內，根據路易斯湖評分標準(lake louise評分標準)，只要機體出現頭痛的基礎上，再加以下癥狀(頭暈、心悸、胸悶、氣短、乏力、食欲缺乏、惡心、嘔吐、睡眠障礙等)中的任一種，即可診斷為AMS。AMS屬于自限性疾病，大多可在發病后2～3 d內自行緩解。

1.2 HACEHACE發生率低但病情兇險甚至致命，目前認為HACE與顱內壓升高和腦白質尤其是胼胝體水腫有關。通常發生在急速上升至4 500米時[6]，HACE也可由AMS進展而來，通常在AMS發生后24～36 h發生。目前認為HACE 和AMS是AAI的兩種截然相反結果。HACE的發病率較低，為1%～2%，但是致死率很高[6]。HACE患者主要表現為神經系統癥狀：精神紊亂、共濟失調、意識不清、幻覺,嚴重時昏迷甚至死亡[7]。

1.3 HAPEHAPE是一種非心源性肺水腫，大多數由AMS進展而來，也可直接由急速上升直接導致而不發生AMS[8]，通常發生在急速到達2 500～3 000米后2～4 d內。危險因素包括個人易感性(以前發生過HAPE，肺動脈高壓和異常，如肺外無動脈)、運動、寒冷刺激、呼吸道感染等。HAPE是一種潛在的致命性疾病同時也是高原病的主要致死原因。其早期病理改變為非炎性水腫，晚期發展為炎性水腫。HAPE分為兩種形式：一種是低海拔居民因旅游或者其他原因急速上升2 500～3 000米引起的；另外一種是高海拔居民在低海拔地區生活了一段時間后，重返高海拔地區而發生的，又稱為再入性高原肺水腫。

2 AAI的發病機制

低氧性肺血管收縮(hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV)最初由Bradford et al[9]提出，而后經Weissmann et al[10]和Sommer et al[11]完善。HPV是肺的一種固有的機制，它可以調節肺通氣血流比值，從而優化機體的氧供。氧分壓是肺血管張力的主要調節因子，對維持血流通氣比值穩定有著重要作用，肺泡PaO2下降是HPV的主要刺激因素。

在成人肺中，平滑肌細胞在低氧條件下可以發生收縮。當肺低氧時，HPV可以通過通氣血流匹配優化肺氣體交換。肺平滑肌細胞感受到肺泡O2張力降低，局部灌注降低，從而將血液流向其他肺泡PaO2較高的區域。然而，HPV在正常健康的肺中起著很小的作用，因為在正常健康的肺中，肺血管張力很低。正常肺中存在少量低氧區域，應用肺血管擴張劑不會改變肺泡通氣血流匹配或動脈PaO2。哮喘和急性呼吸窘迫綜合征等可發生肺泡PaO2降低的疾病中，HPV可能在肺灌注與通氣匹配中發揮更重要的作用。然而，HPV也可能在泛化肺泡低氧的情況下是有害的，因為HPV的反應會導致整個肺血管收縮，導致肺動脈高壓。健康人在高海拔地區低氧環境下可以發生HPV，此外，如慢性阻塞性肺病、睡眠呼吸暫停和肺纖維化等肺部大面積低氧性疾病也可以發生HPV。

低氧條件下，肺血管收縮可分為2個階段。第一階段是肺動脈平滑肌所特有的反應，包括早期血管收縮，而第二階段則出現持續性的肺動脈壓力增加。HPV的第一階段通常發生在氧暴露幾秒鐘內，5 min后達到高峰；而第二階段則發生在持續性低氧,持續30～60 min后達到其高峰,HPV的第一階段與Ca2+的增加有關，而第二階段的張力增加與Ca2+的進一步增加無關。表明Ca2+敏化可能參與了HPV 2期。長時間的低氧會導致肺動脈壓升高，并在恢復正常氧濃度后持續存在肺動脈高壓。從臨床角度來看，這是很重要的，因為慢性低氧引起的肺部疾病會導致肺動脈壓力的升高，而肺動脈壓力的升高是難以抵抗的。除了Ca2+敏感性的變化，慢性低氧導致K+通道表達下調和瞬時受體電位典型離子通道蛋白表達上調，此過程則與鈣池操控性Ca2+通道活性相關。這些Ca2+的增加導致肺動脈平滑肌細胞收縮、增殖和肺血管重構。因此，慢性低氧和持續的HPV可導致肺血管阻力增加，肺血管重塑和右心后負荷增加[12]。

3 AAI的治療

3.1 硝苯地平硝苯地平是一種鈣通道阻滯劑，是預防HAPE的首選藥物。在一項隨機的安慰劑對照研究[13]中，11個接受安慰劑的HAPE敏感受試者中有7個出現了HAPE，而10個接受硝苯地平的受試者中只有1個出現了HAPE。除此之外，臨床廣泛使用硝苯地平預防易感人群發生HAPE。推薦劑量為60 mg/d(緩釋片)，分2或3次服用。硝苯地平應該在高度上升的前1 d開始服用[13]。

3.2 沙美特羅沙美特羅屬于長效性β2受體激動劑，臨床上主要用于治療支氣管哮喘。荒野醫療協會指出沙美特羅可與硝苯地平聯合用藥治療具有復發性HAPE病史的高危個體[14]。沙美特羅副作用較大，不宜大劑量使用。

3.3 乙酰唑胺乙酰唑胺由荒野醫學協會推薦為預防突發性疾病的特效藥，證據級別為1C[14-17]。乙酰唑胺是一種碳酸酐酶抑制劑，可以加速機體適應低氧環境，因此適用于HAPE和AMS易感個體[14]。乙酰唑胺對低氧性肺血管收縮的作用不清楚。在動物模型中可降低低氧肺血管收縮反應[18-19]，人體試驗研究中有的可以降低低氧肺血管收縮反應[20]，有的增加低氧肺血管收縮反應[21]。乙酰唑胺必須在高度上升的前1 d開始服用，因此不適合那些需要進行計劃外的、過快攀登的人，例如緊急救援人員[14, 22]。

3.4 地塞米松和布地奈德地塞米松被荒野醫學協會推薦為預防突發疾病的特效藥，等級為1A[14]。可用于HAPE和AMS患者。但副作用較多[23-25]。地塞米松的預防作用的機制尚未完全了解。現主要認為地塞米松可以上調肺泡頂端細胞膜Na+通道和基底膜Na+-K+-ATP酶[26-27]。刺激肺泡表面活性物質分泌[28]，防止蛋白滲出[29]，加強氣道上皮的完整性[30]。布地奈德是一種吸入性糖皮質激素，系統副作用少，可改善哮喘患者的肺功能。現認為布地奈德預防急性高原病的機制與地塞米松一樣。

2014年的一項研究[31]納入128例登山者(3 999米)，隨機分為3組：地塞米松組43例(4例因為副作用中途放棄實驗)，布地奈德組42例，安慰劑組43例。實驗在海拔高度為2 500米時，開始預防性給予藥物。經過高原暴露后，與安慰劑組相比，布地奈德組和地塞米松組發生急性高原病的比例明顯減少(布地奈德組23.81%，地塞米松組30.77%，安慰劑組60.46%；P<0.000 6和P<0.007 1),差異有統計學意義。布地奈德組的系統副作用明顯少于地塞米松組(地塞米松組有4人因為副作用中途放棄實驗，布地奈德組則無)。表明布地奈德和地塞米松均可有效預防急性高原病，且布地奈德的不良反應較少。

綜上所述，低海拔人群急速到達2 500米及以上海拔容易出現的各種癥狀，包括AMS、HACE和APCE。目前為止，急性高山病的發病機制并不明確，現主要認為急性高山病是一種多因素疾病，其初始和發展都受遺傳和環境因素的控制。根據荒野醫學協會推薦：乙酰唑胺和地塞米松主要用于預防和治療AMS和APCE；硝苯地平為預防HAPE的首選藥物；沙美特羅主要與硝苯地平聯合用藥治療具有復發性HAPE。其他藥物如銀杏、布洛芬、萘普生及螺內酯等雖然不是荒野醫學協會推薦，但也可用于治療AMS。