常見放射性核素在骨轉移癌伴骨痛中的應用進展

王洪嬌，王曉楠，王丹

1四平市第一人民醫院核醫學科，吉林四平136001

2杭州市第一人民醫院干診科，杭州310006

乳腺癌、肺癌、前列腺癌及多發性骨髓瘤是較容易出現癌性骨轉移的惡性腫瘤。骨轉移癌是腫瘤患者常見的并發癥之一，其發生率超過50%，是原發性骨腫瘤總發生率的35～40倍[1]，頑固性骨痛為骨轉移癌患者的主要臨床癥狀。外科手術、藥物治療、放療及化療為骨轉移癌伴骨痛患者常用的治療方式，主要目的為緩解患者的疼痛程度，延長患者的生存時間，但臨床應用效果仍有待提高[2]。近年來，放射性核素在骨轉移癌伴骨痛患者中的應用成為臨床研究的熱點，該方式不僅能夠減輕患者的骨痛程度，還能夠有效抑制骨轉移灶的進展。本文就放射性核素在骨轉移癌伴骨痛患者中的應用作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 骨轉移癌簡述

骨為惡性腫瘤患者較常見的轉移部位，其發生率，僅低于肺轉移及肝轉移。Guo等[3]研究表明，50%以上的前列腺癌、乳腺癌和肺癌患者有發生骨轉移的風險。脊柱、骨盆、股骨及肱骨近端為惡性腫瘤高發骨轉移部位，且多為成骨和破骨混合性骨轉移。腫瘤患者發生骨轉移時，其腫瘤細胞可大量釋放破骨細胞激活因子，對破骨細胞的骨質吸收作用進行刺激，增加骨質吸收量，導致溶骨破壞現象；并且腫瘤細胞還可以分泌前列腺素、乳酸等致痛因子，使患者出現頑固性骨痛癥狀。

2 放射性核素在骨轉移癌中的應用

放射性核素是指不穩定的原子核，能夠自發性地放射α、β、γ射線等，通過衰變最終發展成為穩定的核素。用于臨床治療的放射性核素需要滿足以下幾點要求：①有適宜的射線種類及能量。作為臨床治療的放射性藥物，放射性核素應能夠發射α射線（6 MeV）、β射線（1 MeV）或中子，且不發射或少發射γ射線或X射線。因為α、β射線的電離密度大，傳能線密度高，相對生物效應強，臨床治療效果好。如鐳-223（radium-223，223Ra）、鍶-89（strontium-89，89Sr）、釤-153（samarium-153，153Sm）。②有適宜的半衰期。用于臨床治療的放射性核素的半衰期不能太短，以10天以上為宜。③有較高的安全性。人體接受放射性核素治療時，體內所得的放射性核素及其衰變產物所引起的不良反應應較小，并且體內清除率應較高，以免增加對機體的損傷；另外，放射性核素的比活度及放射性純度要高。

骨轉移癌伴骨痛的治療是國內外學者研究的重點之一，止痛劑、內照射放療、激素治療及全身放射治療等為骨轉移癌伴骨痛患者的主要治療手段[4]。近年來，以放射性核素治療為主的射線相關性治療在骨轉移癌及骨痛的控制中發揮了重要作用，該方式主要是將放射性核素集中引入患者的病變部位，利用放射性核素衰變過程中發射出的不同射線種類對病變組織進行抑制、破壞，使腫瘤細胞代謝紊亂或凋亡，其中放射出的α、β射線的射程短，在殺死腫瘤細胞的同時，對患者病灶周圍組織的影響較小，安全性高[5]。近年來，放射性核素在臨床中的應用范圍不斷擴大。

2.1 223Ra在骨轉移癌治療中的應用

223Ra屬于α粒子發射體——鐳的天然放射性同位素，放射性較強，可以發射出α射線，但組織穿透能力弱，與β射線相比，其引起的造血系統不良反應相對較低[6]。223Ra的半衰期為11.43天，在衰變過程中，可以發出4個能量平均的5.7 MeV的α粒子（2個中子、2個質子），釋放的能量是整個衰變周期總能量的95%。223Ra具有較高的親骨性，主要應用形式為223RaCl2（223Ra的二氯化物），臨床應用高濃度放射性粒子非選擇性的照射骨的表面組織，能夠準確地作用于靶細胞，且α粒子發射體的高線性能量轉移可以造成鄰近腫瘤細胞中的雙鏈DNA斷裂，經部分細胞途徑的介導能夠誘導細胞凋亡，實現抑制骨轉移的臨床效果。223Ra是美國食品藥品管理局首個批準的有延長骨轉移癌伴骨痛患者生存期、緩解疼痛程度的放射性藥物。223Ra能夠模擬及替代鈣，沉積于人體骨轉換部位，同時其發射出的α粒子對局部腫瘤細胞有殺滅作用[7]。223Ra在靜脈注射10 min內主要被骨吸收，且可持續吸收254 h，而其他器官及組織的吸收量非常少，223Ra經血液循環系統可被迅速清除。223Ra離開血液循環系統后，僅在骨及胃腸道停留，且主要以糞便的形式排出，少部分223Ra可早期經尿液排出。

溫耀安等[8]報道了關于31例晚期骨轉移癌伴骨痛患者的Ⅰ期臨床試驗，首次對患者注射223RaCl2治療，結果顯示，患者的耐受性良好，骨痛癥狀得到了良好的緩解，且無嚴重血液系統不良反應發生，僅有輕微可逆的骨髓抑制現象；隨訪1年后，20例患者仍存活，且均未出現腎臟、肝臟、血液系統等延遲不良反應。溫耀安等報道的一項Ⅱ期臨床試驗中，將有典型骨痛現象且未接受體外放療的100例伴有骨轉移的去勢抵抗性前列腺癌患者作為研究對象，將患者分為4組，分別單次靜脈注射223RaCl2，藥物劑量分別為5、25、50 kBq/kg及100 kBq/kg，2周后，疼痛緩解效果和止痛藥物劑量呈正相關；8周后，4組患者的疼痛緩解率分別為40%、63%、56%、71%，發現藥物劑量最大組患者的疼痛緩解率最高，且所有患者均耐受。

2.2 153Sm在骨轉移癌治療中的應用

153Sm的輻射類型主要為β、γ射線，核反應中的熱力學中子捕獲反應為153Sm的主要來源，153Sm不易轉為同位素，所以能夠在目標位點聚集。153Sm的乙二胺四亞甲基膦酸（153Sm ethylene diamine tetramethylene phosphonic acid，153Sm-EDTMP）為153Sm的主要應用形式，其半衰期較短，僅為40.6 h，但親骨特性及親腫瘤特性較高，對周圍人群輻射影響大，因此需要做好防護措施[9]。骨轉移癌患者接受153Sm-EDTMP治療后，藥物吸收率為50%～65%，能夠聚集在骨損傷部位，濃度高于健康骨組織的5倍，注射后3 h骨吸收劑量可達到峰值，患者接受放射治療8 h后，能夠完全通過腎臟清除，患者在治療1～4周后藥物開始發揮作用，且作用可持續2～17周[10]。153Sm引起的不良反應主要為骨髓抑制，血小板及白細胞計數暫時性下降為骨髓抑制的主要表現形式。

古志明[11]將126例廣泛轉移性骨腫瘤且伴有骨痛癥狀的患者作為研究對象，分別給予153Sm治療（153Sm組）和89Sr治療（89Sr組），結果顯示89Sr組患者的骨痛總緩解率和骨轉移灶治療總有效率分別為92.1%、80.9%，均高于153Sm組的77.8%、63.5%；兩組患者均未發生嚴重不良反應，僅在治療4～6周時出現白細胞下降及血小板下降現象，未給予特殊治療，停藥后患者可自行恢復。表明在骨轉移癌伴有骨痛患者的治療中，89Sr的治療效果高于153Sm。但153Sm具有治療期間可實施骨顯像技術檢查的優勢，有利于患者治療效果的監測，且價格相對便宜，經濟性高，同時也能夠有效緩解患者的骨痛癥狀，可以一定程度上抑制轉移病灶的發展，具有較高的臨床應用價值。但153Sm的半衰期短，因此要求患者需要在最短的時間內完成治療，以免影響治療效果。

2.3 89Sr在骨轉移癌治療中的應用

89Sr于2005年被作為放射性藥物應用于臨床，其屬于單純β射線放射性核素，γ射線放射率僅為0.01%，平均能量達580 keV，半衰期為50.5天，在人體軟組織內的穿透率為2.4 mm，其生物化學特性與鈣相似[12]。89Sr的主要應用形式為89SrCl（289Sr的二氯化物），通過靜脈注射的方式應用于患者，且能夠定向聚集在骨轉移病灶，用藥10天后藥物濃度可達到峰值。與人體正常組織相比，89Sr在骨轉移病灶的聚集量要高出2～25倍，并且89Sr在骨轉移病灶內的生物半衰期大于50天，但治療作用能夠持續3～6個月但在正常骨組織內的生物半衰期僅為14天；89SrCl2聚集發射的β射線在集中照射腫瘤病灶的同時，還能夠抑制前列腺素、緩激肽的產生，阻斷痛覺沖動的傳導，從而達到止痛效果[13]。另外，在臨床應用過程中，89Sr主要對靶組織進行照射，對周圍正常組織的照射劑量小，安全性較高。89Sr引起的主要不良反應為骨髓抑制，臨床表現為血小板與白細胞計數減少等。

劉恒超等[14]對30例骨轉移癌伴骨痛患者進行89SrCl2治療，劑量為1.48～1.85 MBq/kg，靜脈注射，每天1次，6天為1個療程，每月治療1個療程，治療后，患者的骨痛緩解率為73.3%，骨轉移病灶治療有效率為33.3%，生存質量評分提高率為53.3%，且所有患者均未出現明顯的肝腎功能不全現象，有5例患者治療2～4周后有白細胞減少或血小板計數下降現象，經對癥治療后恢復，表明89Sr治療能夠有效緩解骨轉移癌患者的骨痛癥狀，且不良反應發生率低；在上述研究中，治療后有4例患者出現暫時性骨痛加重現象，可能是局部病灶受到β射線照射后出現水腫、出血現象，局部神經壓迫加重導致，局部反應消退后患者的疼痛癥狀得到緩解。但在臨床治療中，89Sr容易衰變為88Sr或86Sr，對治療粒子的純度以及治療效果造成不良影響，因此為了確保治療效果，臨床應用時要對藥物劑量進行合理控制。

3 注意事項

在骨轉移癌伴骨痛的治療中，雖然放射性核素有良好的應用價值，但為了保證治療效果及安全性，需要注意以下兩點內容：①嚴格把握適應證。經影像學、病理學、臨床表現及骨顯像技術確診為骨轉移癌者；骨顯像結果顯示為多發性骨質異常，于破壞區凝聚者；伴隨嚴重骨痛癥狀，或自身不能耐受化療及手術治療者；肝腎功能正常，且血常規結果顯示白細胞計數＞3.5×109/L，血小板計數＞75×109/L者；原發腫瘤治療無效者。②明確禁忌證。患者已經發展至惡性腫瘤晚期，或接受多次放化療后癥狀未得到改善；前期接受放化療或者細胞毒素治療，骨髓功能抑制嚴重者；肝、腎功能及血常規結果異常者；骨轉移灶位于脊柱且合并有病理性骨折、骨質破壞或癱瘓者。

4 小結與展望

骨是多種惡性腫瘤發展至晚期的常見轉移位點，且大多數患者伴有不同程度的骨痛癥狀，該癥狀出現可能與人體運動功能、感受器及自主性功能失調等因素有關，給予患者放射性核素治療，可以有效緩解患者的疼痛程度，抑制轉移病灶的發展，同時還能保留患者骨骼完整，不影響患者的骨骼功能。223Ra、153Sm及89Sr均為常見的醫用放射性核素，在緩解骨痛及抑制骨轉移病灶方面均有良好的應用價值。但放射性核素還不能有效預防骨轉移新病灶產生，可能是由于正常或早期輕度代謝異常改變的局部病灶組織攝取的藥物劑量較少導致的，所以不能達到抑制新病灶產生的治療效果，且現階段對該方面的研究較少，尚無明確定論，還需進一步深入探究。近年來，相關學者也不斷對放射性核素在腫瘤治療中的應用價值進行研究，新的放射性核素也逐漸被發現及應用，未來可為臨床治療工作提供更加良好的條件。