5-氟尿嘧啶及其衍生物抗腫瘤作用的研究進展

晁艷紅，楊廣建，齊麗娟，潘靜，楊春潔，孫永琨#

1首都醫科大學密云教學醫院腫瘤內科，北京 101500

2國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院內科，北京 100021

3北京市朝陽區三環腫瘤醫院腫瘤科，北京 100021

4河南大學附屬鄭州頤和醫院腫瘤科，鄭州 450000

5赤峰市醫院腫瘤內科，內蒙古 赤峰 024000

氟尿嘧啶合成至今已有60余年歷史，抗瘤譜廣，目前仍是包括消化系統腫瘤在內的多種惡性腫瘤的基礎性治療藥物。5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）為細胞周期特異性藥物，作用于細胞S期，其作用有時間依賴性，持續靜脈滴注可提高療效，聯合亞葉酸鈣有協同作用。5-FU一直是治療大腸癌的主要藥物，其單藥有效率為20%左右。20世紀70年代以來，以5-FU為核心進行了多方面研究，以期提高療效，延長生存期。

1 5-氟尿嘧啶的抗腫瘤作用機制及臨床應用

1957年，Heidelberger等[1]首次設計并發現將尿嘧啶的第5位氫原子以大小相近的氟原子取代后所得到的氟化物不僅體積與原化合物相似，而且形成的C—F鍵非常穩定，在代謝過程中不易分解，能在分子水平上干擾正常代謝。自此，抗代謝類腫瘤藥物5-FU問世，并迅速在臨床成功應用，拉開了抗代謝類藥物抗腫瘤作用的序幕。

5-FU本身并無生物學活性，其在體內首先轉化為5-氟尿嘧啶核苷一磷酸（5-fluorouracil nucleoside monophosphate，5-FUMP）和 5-氟尿嘧啶脫氧核苷一磷酸（5-fluorouracil deoxyribonucleoside monophosphate，5-FdUMP）。5-FUMP在分子水平上偽裝成腫瘤細胞核酸的重要前體——尿苷一磷酸（uridine monophosphate，UMP），并欺騙性地摻入RNA中，影響核酸的功能，干擾蛋白質合成；5-FdUMP在體內進一步磷酸化生成5-氟尿嘧啶脫氧核苷三磷酸（5-fluorouracil deoxyribonucleoside triphosphate，5-FdUTP）。5-FdUTP 除可直接摻入RNA外，還可直接摻入DNA以抑制DNA鏈的延長，同時改變DNA的穩定性，繼而引起DNA雙鏈斷裂。更為重要的是，5-FdUMP還可與胸腺嘧啶合成酶（thymidylate synthase，TS）和甲酰四氫葉酸（分子式為CH2FH4）結合，形成穩定的三聯復合物，從而抑制TS活性，導致不能有效地合成脫氧胸苷一磷酸（deoxythymidine monophosphate，dTMP）。dTMP作為DNA合成和修復的必需物質——脫氧胸苷三磷酸（deoxythymidine triphosphate，dTTP）生成的關鍵底物，當自身不能有效合成時，dTTP生成缺乏，此時不僅DNA鏈不能正常進行復制，DNA的修復功能也受到極大損傷，從而使細胞生長受到抑制，產生殺傷腫瘤細胞的作用。目前認為，5-FU活性代謝產物對TS的抑制，是其發揮抗腫瘤作用的主要機制[2]。

基于上述生化代謝機制，5-FU在臨床上發揮了重要的抗腫瘤作用，但因其自身藥代動力學上存在諸多缺點，限制了5-FU的進一步臨床應用。首先，5-FU親脂性低，藥物對組織細胞的親和能力差，生物利用度低；其次，5-FU口服吸收不完全，即使快速推注5-FU，其在血漿中仍代謝迅速，藥物半衰期短，僅為10～20 min[3]，因此臨床靜脈應用5-FU時需要持續給藥，不僅給患者和醫務工作者帶來不便，而且給藥過程中血藥濃度的驟然升高使藥物不良反應的發生更加迅速明顯；最后，5-FU應用的個體差異較大，其在體內代謝消除呈非線性藥代動力學特點，不同患者對藥物代謝的個體差異不同，從而使5-FU的骨髓抑制及消化系統不良反應尤為突出。

自從發現5-FU的抗腫瘤作用呈現顯著的時間依賴性，相關學者通過進一步研究表明將5-FU持續靜脈滴注可保持恒定有效的血藥濃度，并可持續殺傷不斷增殖進入S期的腫瘤細胞，從而平穩長效地發揮其抗腫瘤活性[4-5]。20世紀90年代，針對晚期大腸癌患者進行的隨機對照研究結果表明，每兩周大劑量持續靜脈滴注亞葉酸鈣與5-FU（De Gramont方案）對比小劑量靜脈推注亞葉酸鈣和5-FU（Mayo Clinic方案），持續靜脈滴注5-FU不僅緩解率高，而且骨髓抑制和消化系統不良反應的發生率明顯降低[6]。自此，臨床上5-FU靜脈滴注全面取代靜脈推注，其抗腫瘤作用得到了大幅度提升。然而臨床發現即便是勻速靜脈滴注5-FU，其血漿濃度仍不恒定，表現為明顯的晝夜節律變化。生化學家進一步研究發現二氫嘧啶脫氫酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）作為5-FU代謝的限速酶，在人體內表現出晝夜節律性。從午夜至上午10：00，DPD活性較其他時間段明顯提高約50%[7]。由于DPD活性節律的關系，5-FU的最高血藥濃度出現在每日凌晨4：00左右，且此時機體對5-FU的耐受性也相對較高。如果在此最敏感的時間給藥，則可用最小的藥物劑量收到最好的治療效果，并且可以減輕不良反應，這就是時辰化療[8]。

隨著人們對5-FU臨床抗腫瘤作用的不斷深入研究發現，生化調節劑醛氫葉酸鈣輸注人體后，可在體內被還原成甲酰四氫葉酸，而甲酰四氫葉酸可促進5-FdUMP、TS、甲酰四氫葉酸三聯復合物的形成，加強對TS的抑制，和5-FU有協同增效作用，但同時也增加了5-FU的不良反應，醛氫葉酸鈣為200 mg/m2時增效作用最佳[9-10]。隨著臨床腫瘤學的不斷發展，第3代鉑類藥物奧沙利鉑、5-FU及醛氫葉酸鈣組合而成的FOLFOX系列化療方案經過多重演變改良，現已成為結直腸癌內科化療的標準方案。5-FU在消化系統腫瘤乃至其他實體腫瘤中，依舊發揮著重要的抗腫瘤作用。

2 5-FU衍生物的研發及臨床應用

基于5-FU靜脈應用的不便及上述諸多藥理學方面的不足，使5-FU在臨床的進一步應用受到限制。為尋找療效更好、不良反應發生率更低、應用更加便捷及藥效發揮更加穩定的氟尿嘧啶類似物，一系列5-FU衍生物相繼被研發問世并應用于臨床，為腫瘤患者帶來更多的治療選擇與臨床獲益。

2.1 第2代氟尿嘧啶衍生物——替加氟

替加氟最初于1968年由前蘇聯學者合成，為第2代氟尿嘧啶衍生物的經典代表。第2代氟尿嘧啶衍生物主要包括喃氟啶（呋氟尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶FT-207）和雙喃氟啶（雙呋氟尿嘧啶、雙呋喃氟尿嘧啶）。同5-FU一樣，它們也是5-FU的無活性前體，需要肝藥酶代謝及細胞色素P450系統降解，轉化為5-FU，最終發揮抗腫瘤作用。替加氟脂溶性高，可口服應用，胃腸吸收迅速，半衰期較5-FU長，藥效維持超過12 h[11]。替加氟化療指數為5-FU的2倍，而不良反應的發生率僅為5-FU的1/7～1/4[12]。

2.2 第3代氟尿嘧啶衍生物——卡莫氟

卡莫氟作為第3代氟尿嘧啶衍生物的代表藥物，1975年由日本首次成功合成。與第2代氟尿嘧啶衍生物不同，卡莫氟可直接水解釋放，胃腸吸收迅速，且在體內不需要細胞色素P450系統代謝就可以緩慢釋放出活性5-FU而發揮療效。5-FU的體內半衰期為10～20 min，而卡莫氟的體內半衰期為11 h，口服卡莫氟可維持較長時間的血藥濃度且不良反應輕，對胃癌、結直腸癌、乳腺癌均有較好的療效[13]，尤其在治療結直腸癌方面，卡莫氟的敏感性和緩解率明顯高于5-FU[14]。5-FU治療直腸癌的緩解率為15%，而Koyama[15]在卡莫氟的Ⅱ期研究中報道卡莫氟治療直腸癌的緩解率為43.3%。國內關于卡莫氟療效的回顧性分析數據顯示，以卡莫氟為主的聯合化療對晚期消化系統腫瘤治療的客觀緩解率可達92%，其中2例直腸癌術后肝轉移的患者經卡莫氟聯合化療后達到完全緩解[16]。

2.3 新型氟尿嘧啶衍生物復合制劑——尿嘧啶替加氟

尿嘧啶替加氟片（compoundtegafurtablet，UFT）作為由替加氟及DPD抑制劑尿嘧啶以1∶4摩爾比例組成的復合制劑，UFT使腫瘤病灶內的5-FU達到最佳濃度，其半衰期為6～14 h。尿嘧啶通過抑制體內5-FU分解從而提高5-FU水平，使其在腫瘤內維持有效濃度的時間較長。據報道，UFT治療胃癌的單藥緩解率達27.7%[17]，且口服方便，價格便宜。Nio等[18]報道胃癌患者口服UFT 300～600 mg/d，共6周，緩解率達39%。亦有相關研究表明，胃癌患者口服UFT較注射用同等劑量5-FU的患者血藥濃度高[19]。國內相關回顧性研究數據表明，UFTP方案（UFT+亞葉酸鈣+順鉑）治療晚期胃癌患者的總緩解率可達51.47%，對初治的晚期胃癌患者緩解率達71.43%，復發患者的緩解率達42.55%[20]，主要不良反應是消化系統不良反應、口腔黏膜潰瘍、輕度骨髓抑制和脫發，患者均可耐受。另有兩項Ⅲ期臨床試驗比較了UFT/LV方案與5-FU/LV方案一線治療轉移性結直腸癌的療效，結果顯示兩組患者的疾病控制率和中位生存期相似，UFT治療組的主要不良反應的發生率均低于5-FU治療組，且UFT組患者的依從性更好[21-22]。

2.4 新型高效低不良反應氟尿嘧啶衍生物——替吉奧

替吉奧是20世紀90年代日本以替加氟為基礎開發出來的新型口服氟尿嘧啶衍生物復合制劑，由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀以1.0∶0.4∶1.0摩爾比例組成。替加氟所產生的活化的5-FU易被正常組織和腫瘤組織中的DPD快速降解而失活，而吉美嘧啶作為一種有效的DPD抑制劑，可以長時間維持較高的5-FU血藥濃度，進而增強5-FU的抗腫瘤效果[23]。奧替拉西鉀口服后分布于胃腸道，可擇性抑制5-FU磷酸核糖化，在不影響5-FU抗腫瘤活性的同時減輕胃腸道不良反應[24]。國外相關臨床研究表明，替吉奧單藥治療晚期胃癌患者的總緩解率達44.6%，治療結直腸癌的總緩解率達35.5%，同時受試者的耐受性較好[25-27]。

日本ACTS-GCⅢ期試驗分析了Ⅱ～Ⅲ期胃癌R0和D2淋巴結清掃術后的患者接受療程為1年的替吉奧膠囊（tegafur gimeracil and oteracil porassium capsule，TS-1）輔助化療與單純手術治療效果比較，術后輔助化療組患者的3年生存率為80.1%，明顯高于單純手術組的70.1%[風險比（hazard ratio，HR）=0.68][28]。SPIRITS研究的最終結果顯示，接受替吉奧聯合順鉑治療的晚期胃癌患者的總生存期長于接受替吉奧單藥治療的患者（13.0個月vs11.0個月，P=0.04）；接受替吉奧聯合順鉑治療的患者的中位無進展生存期明顯長于接受替吉奧單藥治療的患者（6.0個月vs4.0個月，P＜0.01）。因此，1999年替吉奧被日本被批準用于晚期胃癌治療[25]。隨后，替吉奧在轉移性非小細胞肺癌、轉移性乳腺癌、轉移性胰腺癌、轉移性膽管癌、中晚期鼻咽癌等治療中均獲得較好效果，因此日本相繼批準替吉奧對這5種腫瘤的治療，目前替吉奧相關的臨床抗腫瘤研究正在各國廣泛開展。

2.5 新一代具有靶向性的氟尿嘧啶衍生物——卡培他濱

卡培他濱是美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準的唯一口服氟尿嘧啶衍生物，于1998年5月首先在美國上市，迄今為止，其也是最具生物活性的口服氟尿嘧啶類藥物，可以達到甚至超過其他氟尿嘧啶藥物靜脈給藥的療效[1]。與其他氟尿嘧啶衍生物比較，卡培他濱治療實體腫瘤的特異性高、選擇性強，主要與其自身巧妙的結構設計及獨特的“三步激活機制”有關?？ㄅ嗨麨I口服進入體內后，以原型被胃腸道黏膜完整吸收，在肝臟和腫瘤組織內首先相繼轉化為5'-脫氧-5-氟胞苷（5'-deoxy-5-fluorocytidine，5'-DFCR）及5'-脫氧-5-氟尿苷（5'-deoxy-5-fluorouridine，5'-DFUR），其次在腫瘤細胞內胸苷磷酸化酶作用下轉化為有活性的5-FU而發揮作用。卡培他濱及其代謝產物5'-DFCR及5'-DFUR不具有細胞毒性，其在代謝過程中最終產生的5-FU對腫瘤細胞有選擇性殺傷作用[29]。體外研究已證實，腫瘤組織中胸苷磷酸化酶的活性明顯高于正常組織，約為后者的

2.6 新型口服氟尿嘧啶衍生物——TAS-102

TAS-102是一種全新的核苷類抗腫瘤藥物，由三氟尿苷和鹽酸硫脲嘧啶組成。三氟尿苷是TAS-102的活性成分，可直接與腫瘤細胞DNA結合，導致DNA功能失常。但三氟尿苷被口服后，其絕大部分被降解，而鹽酸硫脲嘧啶具有抗血管生成的作用，并可防止三氟尿苷降解[32]。TAS-102的RECOURSEⅢ期臨床試驗結果顯示，接受TAS-102治療的轉移性結直腸癌患者的中位總生存期為7.1個月，而安慰劑對照組（最佳支持治療）為5.3個月，TAS-102治療組患者的中位無進展生存期為2.0個月，而安慰劑對照組為1.7個月[33]。基于上述試驗數據的支持，TAS-102于2015年9月由美國FDA批準用于既往接受含氟尿嘧啶、奧沙利鉑及伊立替康方案化療后進展，或RAS野生型患者接受一種抗血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）治療后進展的轉移性結直腸癌患者的治療。3～10倍[30]?？ㄅ嗨麨I的選擇性藥效釋放，最大程度降低了5-FU對正常人體組織的損傷。

自從FOLFOX方案（5-FU聯合奧沙利鉑）成為結腸癌輔助化療的標準后，對XELOX（卡培他濱聯合奧沙利鉑）能否成為另一個標準方案的關注和期待持續存在。NO16968Ⅲ期臨床試驗對比了XELOX方案與FOLFOX方案一線治療晚期結直腸癌的療效，結果顯示XELOX方案在無進展生存方面不劣于FOLFOX方案（HR=1.04，非劣效性界限上限＜1.23），而在總生存方面，二者相似（HR=0.99）；在安全性方面，卡培他濱治療組發生中性粒細胞減少的患者更少；試驗結果表明，XELOX方案不劣于FOLFOX方案，現已成為一線治療晚期結直腸癌的標準方案[31]。

3 小結與展望

自20世紀50年代末5-FU被發現以來，人們不斷研究如何提高5-FU在腫瘤組織中的濃度，有針對性地殺傷腫瘤細胞，并減少對正常細胞的損傷。隨著現代腫瘤學和臨床藥理學的不斷發展，氟尿嘧啶衍生物的抗腫瘤作用取得了長足的進步。隨著分子生物學日新月異的發展，人們逐漸發現腫瘤干細胞、腫瘤特異性抗原及腫瘤微環境在腫瘤的生長中起著重要的作用。或許在不久的將來，會出現一種新型氟尿嘧啶類藥物，使活化的5-FU可以通過識別腫瘤特異性抗原進入腫瘤微環境，特異性地作用于腫瘤細胞，甚至作用于腫瘤干細胞，從而直接抑制腫瘤的生長，并進一步降低氟尿嘧啶的不良反應發生率，氟尿嘧啶衍生物在腫瘤內科治療中具有良好的應用前景。