局部晚期宮頸癌的放化療研究進展

華麗，陳紹俊，黃海欣

廣西醫科大學第四附屬醫院/柳州市工人醫院腫瘤科，廣西 柳州 545001

宮頸癌是世界范圍內僅次于乳腺癌的第二大女性生殖系統惡性腫瘤，半數以上的患者就診時已處于中晚期[1]。國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）定義狹義的局部晚期宮頸癌（locally advanced cervical cancer，LACC）為Ⅰb2和Ⅱa2期局部大腫塊型宮頸癌，廣義為Ⅰb2～Ⅳa期宮頸癌[2]。調強放療和三維后裝放療是目前中晚期宮頸癌放療的主流方法。基于5項隨機臨床試驗結果，同步以單純順鉑或順鉑聯合5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）為基礎的放化療是初治Ⅰb2～Ⅳa期宮頸癌的標準治療方案，患者的5年生存率約為60%～75%[3]，但誘導化療、輔助化療的價值及其與同步放化療的不同組合模式的價值有待明確，盆腔延伸野的作用也尚未明確。現就放化療在LACC治療中的現狀與進展進行綜述。

1 化療

1.1 同步放化療

5項隨機臨床試驗顯示，以順鉑為基礎的同步放化療較單純放療可以降低30%～50%的死亡風險[4-8]，奠定了順鉑在LACC同步放化療中的應用價值。另外3項研究的長期隨訪結果進一步證實了以順鉑為基礎的同步放化療較單純放療聯合或不聯合羥基脲的治療提高了患者的無進展生存期與總生存期[9-11]。一項Meta分析顯示，與單純放療比較，同步放化療將LACC患者的5年生存率提高了6%[12]。加拿大的一項大宗病例分析也提示，同步放化療對比單純放療提高了宮頸癌患者的3年生存率[13]。但鑒于可能出現更多的不良反應，臨床上更傾向于單純順鉑同步放療而不是順鉑聯合5-FU治療[14-15]。而卡鉑或非鉑類藥物的同步放療可以作為對順鉑同步放療不耐受患者的一個選擇[12-16]。Fu等[17]通過檢索Pubmed和Cochrane圖書館文獻，共納入19項隊列研究，對宮頸癌同步放療的12種不同化療方案進行Meta分析顯示，在所有治療方案中，接受順鉑聯合多西他賽同步放療的患者近期客觀緩解率（objective response rate，ORR）（85.7%）最高，因此順鉑聯合多西他賽同步放療可能是宮頸癌患者最佳的治療方案；在所有治療方案中，接受順鉑+氟尿嘧啶（fluorouracil，FU）+羥基脲同步放療的患者5年生存率（76.4%）最高，而接受單純順鉑同步放療的患者不良反應的發生率最低。現仍缺乏充分的證據證明其他化療方案優于順鉑，目前同步放化療方案中順鉑的劑量是每周30～40 mg/m2。同步化療藥物的最佳劑量及療程，以及如何在保證療效的同時獲得可控的不良反應，還需大量的臨床研究進一步探討。

1.2 術前或同步放化療前的新輔助化療

新輔助化療的理論依據如下：①減少腫瘤負荷，使無法接受手術治療的患者轉化為可接受手術治療的患者；②潛在增加腫瘤血管的生成，減少乏氧細胞的數量；③消除亞臨床病灶，從而改善患者的生存與預后。對于放療資源匱乏的地區和國家，為彌補放療的缺項，常選擇新輔助化療聯合手術治療。同時對于一些年輕未生育的婦女，為保存卵巢功能，可能也會考慮新輔助化療。一項納入6項研究共1072例LACC患者的Meta分析顯示，接受新輔助化療聯合手術治療的患者局部控制率高于接受單純手術治療的患者[比值比（odds ratio，OR）=0.67，P=0.04]；病理學反應的探索性分析顯示，接受新輔助化療聯合手術治療的患者淋巴結轉移和有宮旁浸潤不良病理表現的比例明顯低于接受單純手術治療的患者（OR=0.54、0.58，P＜0.01），降低了對放療的需求[18]。臨床試驗對Ⅰb2期宮頸癌患者新輔助化療與直接手術治療效果的研究顯示，兩者復發風險與死亡風險相似，新輔助化療沒有帶來額外的生存獲益[19]。而當LACC伴有宮旁和區域淋巴結轉移，如腫瘤體積大和有較多乏氧細胞存在時，放療的敏感性會下降，可能會導致宮頸局部和宮旁局部腫瘤消退控制不滿意。通過新輔助化療聯合手術治療可以降低淋巴結轉移和脈管浸潤的風險，避免術后放療，治療后獲得完全緩解或淋巴結消除的患者，預后將獲得改善。在歐洲、日本和拉丁美洲，新輔助化療聯合手術治療被認為是一種有效的、可替代放療的治療，尤其是對早期大腫塊型宮頸癌。但術前2～3個療程的新輔助化療，治療周期較長，且全身性化療在一定程度上增加了手術治療的風險，一旦化療效果不理想，則可能拖延或錯失最佳的治療時機，并且新輔助化療可能影響術后病理檢查的結果，導致治療不足或過度。

同步放化療前的誘導化療或新輔助化療的研究，是當前國內大多數醫院婦瘤科常用的治療模式。田鮮艷等[20]比較了接受TP方案（紫杉醇+順鉑）新輔助化療聯合單藥順鉑同步放療與接受單藥順鉑同步放療的各47例LACC患者的治療效果，結果顯示，新輔助化療組患者的局部控制率和3年無進展生存率均明顯高于同步放化療組（83.3%vs76.1%，P＜0.05；64.6%vs43.5%，P＜0.05）。但也有既往研究提示，同步放化療前的誘導化療可能不會獲得生存獲益，甚至帶來不利的影響。希臘的一項Meta分析顯示，與單純放療比較，新輔助化療聯合放療未改善腫瘤患者的生存情況[21]。另一項Meta分析共納入5項臨床研究，總計872例LACC患者，研究結果顯示，與單純放療比較，接受新輔助化療聯合手術治療的腫瘤患者死亡風險明顯降低[風險比（hazard ratio，HR）=0.65，P=0.0004]，5年生存率提高了14%[22]。但這些研究所設對照組均為單純常規放療，且約27%的患者沒有接受后裝放療，11%的患者A點盆腔外照射的總劑量＜60 Gy，中位總劑量僅為70 Gy。近期NCT00193739針對Ⅰb2～Ⅱb期宮頸癌患者的Ⅲ期臨床試驗研究的結果提示，同步放化療組患者的5年無病生存率高于新輔助化療聯合手術治療組患者（HR=1.38，P=0.038）[23]，為LACC患者的治療提供了有力的循證醫學證據，并首次回答了關于新輔助化療聯合根治性手術是否可以替代LACC患者同步放化療標準治療模式這一長期無明確答案的重要臨床問題。

1.3 同步放化療后的輔助（鞏固）化療

墨西哥一項大型隨機開放對照Ⅲ期臨床研究顯示，與同步順鉑化療和放療比較，接受吉西他濱聯合順鉑化療和放療后跟隨2個周期的吉西他濱、順鉑輔助化療的患者3年無進展生存率由65.0%提高至74.4%，局部復發率和遠處轉移率分別由16.4%、16.4%減少至11.2%和8.1%[24]。但因為試驗組使用聯合吉西他濱更高強度的同步化療方案，研究對照存在偏倚，不能完全說明生存獲益的貢獻是來自更高強度的同步化療還是放化療后的鞏固化療，且考慮試驗組不良反應的發生率更高，該方案并沒有被廣泛采納。Tangjitgamol等[25]對兩項前瞻性隨機對照試驗進行分析，因其中一項研究采用不同的同步放化療方案，結果存在較大的偏倚，同時兩項研究的數據有限，沒有充分證據支持使用輔助化療。Angioli等[26]對Ⅰb2和Ⅱb期有或無淋巴結轉移的LACC患者進行新輔助化療聯合手術治療及以鉑類為基礎的4個周期的輔助化療研究顯示，患者的5年無進展生存率和總生存率分別為77%、61%，盆腔淋巴結陽性和陰性的患者5年總生存率分別為60%、87%。研究認為新輔助化療聯合手術治療后跟隨輔助化療是LACC患者的有效治療模式。國內有研究表明，與單純同步放化療比較，同步放化療后聯合鞏固化療可以改善LACC患者的預后，提高其生存率[27-28]。但另有研究表明，同步放化療后行鞏固化療會增加放化療的不良反應，不能改善患者的生存與預后[29-30]。目前臨床上僅有不到2/3接受治療的LACC患者生存時間超過5年，輔助化療可以通過根除盆腔殘余病灶和治療盆腔外的隱匿性疾病來獲得生存獲益。但當前試驗設計各不相同，存在納入標準、干預措施的偏倚，使輔助化療在LACC治療中的價值不明確，期待CRUK/11/024臨床交叉試驗的結果可以解答。

2 放療

2.1 外照射

調強放療可以使高劑量區的分布形狀在三維方向上與病變（靶區）的形狀一致，而靶區以外的劑量迅速降低，達到提高腫瘤劑量及減少正常組織劑量的目的，從而使局部控制率明顯提高。調強放療是宮頸癌根治性放療的主流技術。目前在外照射方面，腹主動脈旁淋巴結評估與盆腔延伸野放療應用最多。

位于宮體及宮底部的腫瘤可以經宮底淋巴管直接通過漏斗韌帶回流到腹主動脈旁淋巴結，但同時存在直接或經宮頸轉移至髂外淋巴結的可能，因此腹主動脈旁淋巴結陽性的患者多伴有盆腔淋巴結陽性。Ⅱ期和Ⅲ期宮頸癌患者的腹主動脈旁淋巴結轉移率分別達到16.4%和28.6%，淋巴結陰性的患者5年生存率可達93%，而淋巴結陽性的患者僅為71%[31]。因此，當出現髂總或腹主動脈旁淋巴結轉移時，需行盆腔延伸野及腹主動脈旁照射，照射野上界應達腎血管水平或根據淋巴結范圍繼續向頭側延伸。但傳統的二維前后野或四野箱式盆腔大野放療，難以獲得靶區劑量提升，而到達有效根治劑量，會造成疾病控制欠佳或因正常組織受照體積增加而伴隨放射不良反應加重。隨著放療技術的發展與成熟，腹主動脈旁淋巴結照射劑量得到提高，同時沒有增加胃腸道不良反應。Du等[32]對有腹主動脈旁淋巴結轉移的60例宮頸癌患者行調強放療，3年生存率為36.3%。Ahmed等[33]對有腹主動脈旁淋巴結轉移的5例宮頸癌患者行調強放療，每次劑量為2.4 Gy，總劑量達60.0 Gy，平均95.6%體積覆蓋腫瘤區（gross target volume，GTV），而正常組織劑量未增加。一項旨在測試盆腔延伸野放療對腹主動脈旁淋巴結受累患者有效性的研究顯示，有小體積淋巴結轉移的宮頸癌患者更能從放療中獲益[34]。但目前針對腹主動脈旁淋巴結放療的研究尚少，且缺乏大樣本數據以證明放療在宮頸癌伴腹主動脈旁淋巴結陽性患者中的療效和安全性。

另外對于盆腔淋巴結陽性的LACC患者，同步盆腔野放化療時，是否需要對腹主動脈旁淋巴結進行盆腔延伸野預防照射，仍然存在爭議，盆腔延伸野預防照射的價值值得進一步探討。一項早期研究，從1977年11月至1981年7月共納入441例Ⅰ～Ⅲ期宮頸癌患者，分為盆腔放療組和盆腔及腹主動脈放療組，對Ⅰ期和Ⅱb期盆腔淋巴結陽性的患者及不考慮盆腔淋巴結狀態的Ⅲ期患者給予腹主動脈旁固定劑量45 Gy外照射。兩組患者的局部控制率、總體遠處轉移率和生存情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），但腹主動脈旁淋巴結轉移率明顯下降，受同時代常規放療技術的限制，嚴重并發癥的發生率高于接受單純盆腔野放療的患者（9.0%vs4.8%）[35]。而Rotman等[36]也報道了一項類似的隨機研究，并更新了277例宮頸癌患者10年放療的隨機試驗結果，研究顯示接受盆腔延伸野預防照射的患者10年生存率為55%，高于接受標準盆腔放療患者的44%；接受盆腔延伸野預防照射的患者相關4～5級不良反應的發生率為8%，高于接受標準盆腔放療患者的4%。這些研究表明，盡管接受放療的宮頸癌患者的不良反應發生率高，但盆腔延伸野預防照射在同步放化療前時代有臨床獲益。自1999年，5項Ⅲ期隨機臨床試驗奠定了同步放化療作為LACC標準治療方案的基石。在調強放療時代，兩項關于同步放化療聯合盆腔延伸野預防照射治療盆腔淋巴結陽性的宮頸癌患者的研究卻得出不同的結論。Lee等[37]分析了206例FIGO分期為Ⅰb2～Ⅳa期宮頸癌患者行調強放療同時接受或不接受盆腔延伸野預防照射同步化療的療效，結果顯示，在Ⅲ～Ⅳa期或盆腔淋巴結陽性的患者中，盆腔延伸野預防照射組患者的5年無復發生存率及總生存率分別為96.4%、83.5%，高于單純盆腔放療組患者的80.1%、58.1%（P=0.020、0.012），且沒有增加晚期嚴重不良反應的發生率。韓國Oh等[38]的回顧性研究顯示，盆腔延伸野預防照射組與盆腔放療組盆腔淋巴結陽性的LACC患者10年腹主動脈旁淋巴結的復發率（6.9%vs10.1%）、無復發生存率（69.7%vs66.1%）、總生存率（71.7%vs72.3%）比較，有改善趨勢，但差異均無統計學意義（P＞0.05）。因此，接受以鉑類藥物為基礎的同步放療的患者中，盆腔延伸野預防照射的作用尚未明確，特別是在盆腔淋巴結陽性的情況下。今后還有待更嚴格的隨機臨床試驗及大樣本數據進一步驗證，以尋找進行盆腔延伸野預防照射合適的獲益人群。

腹主動脈旁淋巴結狀況的評估主要是基于對淋巴結活檢取樣、清掃或行影像學輔助檢查來獲取。考慮廣泛性淋巴結清掃術可能帶來諸如淋巴囊腫、雙下肢水腫等并發癥的問題，2018年美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南更新如下：盆腔及腹主動脈旁淋巴結均陽性的宮頸癌患者，建議直接行延伸野外照射加近距離放療同步含順鉑的化療，不推薦淋巴結切除[39]。而對淋巴結活檢取樣和影像學輔助檢查評估的比較，尚沒有獲得一致結論。研究顯示，正電子發射斷層顯像-計算機體層攝影（positron emission tomography-computerized tomography，PET-CT）檢查顯示腹主動脈旁淋巴結轉移的特異度為90%～97%[40-41]。但臨床上宮頸癌常合并腹主動脈旁小淋巴結腫大。當腹主動脈旁淋巴結轉移病灶直徑＜1 cm時，臨床上很難判斷是否轉移。較小的陽性淋巴結容易漏診。GOG試驗納入555例宮頸癌患者接受腹主動脈旁淋巴結放射性檢查，結果顯示接受腹主動脈旁淋巴結手術排除腹主動脈旁淋巴結轉移或腹主動脈淋巴結轉移且直徑≤5 mm的患者預后更好[42]。而Brockbank等[43]通過檢索Cochrance圖書館及Medline、Embas數據庫，對LACC（FIGO分期為Ⅰb2～Ⅳa期）患者放療前隨機接受腹主動脈旁淋巴結手術與影像學評估的有效性和安全性進行比較，盡管研究顯示治療前腹主動脈旁淋巴結的手術評估是有益的，但由于該結論是基于一項小型單一的臨床試驗，因此無法對臨床實踐提出明確的指導或建議，同時治療前手術評估應該個體化。一項研究腹主動脈旁淋巴結手術分析放射分期和治療效果的隨機對照試驗正在進行[44]，期待研究結果可以進一步補充現有的循證醫學證據。

2.2 內照射

后裝放療是宮頸癌外照射結束后治療的重要組成部分，現今宮頸癌治療影響預后的主要因素除腹膜后淋巴結轉移外，主要是既往A點接受的總劑量。傳統的近距離放療計劃是根據二維圖像設計，并以國際輻射單位和測量委員會（International Commission on Radiation Units and Measurements，ICRU）劑量參考點為基礎對二維空間上的劑量評估，無法對宮頸癌患者進行個體化治療。在宮頸癌的后裝治療中，近年來圖像引導的腔內后裝治療有了長足發展，基于CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等引導的三維后裝越來越多地取代了基于X射線的二維后裝治療計劃，不論劑量體積分布[45]還是臨床療效均存在明顯優勢，并在沒有增加相關合并癥的同時獲得了生存率的提高，局部控制率、有效率均大于90%，3年總生存率在80%以上[46-47]。而使用CT成像高劑量率的三維后裝計劃，Co-60獲得的V150%和V400%均大于Ir-192（P＜0.05）[48]。但就總體治療現狀及水平而言，使用CT成像高劑量率的三維后裝計劃仍存在較多問題，需要進一步解決。宮頸癌圖像引導下的三維腔內后裝治療劑量體積參數與療效的關系，尤其與二維A點的比較，及其與腫瘤控制率、近期及遠期療效，以及不良反應的關系仍需大量的臨床研究來證實。

隨著計算機、影像學和放射物理學的發展以及臨床研究的深入，傳統的全盆腔照射治療逐漸被三維適形放射治療（three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）、調強放療、圖像引導放療（image-guided radiation therapy，IGRT）等更精確的放療技術所代替。而近年，3D打印技術的引入和向臨床轉化的快速推進，更進一步詮釋了精準的個體化放療。

3D打印技術在醫學領域的應用是與CT、MRI、激光掃描數據的3D重構技術相結合，使其形成精度極高、外形相似的立體可觸的個性化解剖模型，從而實現個體化植入材料及模具制造，方便對患者進行個體化放療劑量的驗證。

Kadoya等[49]利于3D打印可變形骨盆假體對宮頸癌外照射和后裝放療進行可變形圖像配準（deformable image registration，DIR）評價。研究通過兩種狀態下的假體圖像進行比對：①膀胱充盈（170 ml）狀態時外照射和后裝放療圖像；②膀胱充盈狀態時后裝放療圖像和膀胱半充盈（100 ml）狀態時外照射圖像。DIR采用Dice相似系數進行評估。研究結果顯示，通過3D打印技術有利于量化合適的DIR設置。JI等[50]的研究顯示，與CT引導比較，3D打印技術提高了治療的精確性，可以更好地與后裝放療相結合。Lindegaard等[51]采用一種輔助經陰道治療晚期宮頸癌的手術導板，有利于對置入靶點位置的精確評估，通過輔助手術操作，顯著降低了手術的操作難度，尤其對于陰道空間狹小的患者，該手術導板的優勢更加明顯。

3 小結

以鉑類為基礎的同步放化療仍然是LACC患者的標準治療模式，而同步放化療前的誘導及輔助治療的效果，有待開展更多的Ⅲ期臨床試驗明確。目前，放療技術上調強放療和三維后裝放療已成為LACC患者放射治療的主流，現代宮頸癌治療的決策，最終目標是治愈率而不是緩解率，提倡效價比好的治療技術及保留功能的長期生存率。合并腹主動脈旁淋巴結轉移的宮頸癌患者的預后差，盆腔延伸野的預防性照射是未來研究的方向。通過實現解剖結構的3D成像更好地實現個體化治療，未來3D打印技術在宮頸癌放療中的應用將有較好的研究前景。