腹腔鏡肝切除術在轉移性肝癌中的應用進展

王龍蓉，王魯

（復旦大學附屬腫瘤醫院 肝臟外科，上海 200032）

近十年來，我國的腹腔鏡肝切除手術在技術和理念層面均經歷了飛速的發展。尤其在轉移性肝癌領域，隨著系統治療療效的提高、個體化精準治療的發展、圍手術期管理的完善，微創手術在以手術治療為核心的全程治療中的地位日益提升。本文將以原發灶對轉移性肝癌進行劃分，對腹腔鏡肝切除術在不同來源轉移性肝癌中的應用、療效和技術進展等加以闡述。

1 結直腸癌肝轉移

1.1 腹腔鏡肝切除在結直腸癌肝轉移中的應用現狀

第二屆全球腹腔鏡肝切除專家共識會議共調查了2008-2013年27個肝臟外科中心共計3765例腹腔鏡肝切除術，其中結直腸癌肝轉移（colorectal cancer liver metastasis，CRLM）占比已超越肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC） （56.4%vs43.6%）[1]。國內原發性肝癌比例相對較高，但近年CRLM有增長趨勢。筆者中心2006-2016年間共完成腹腔鏡肝惡性腫瘤切除術705例，CRLM占14.5%；2017-2018年這一比例提升至33.1%（231/698）。

腹腔鏡肝切除術的指征不斷擴大，目前，腹腔鏡肝切除對腫瘤大小和數量已無明確限制[1]。筆者中心完成超過百例巨大肝腫瘤（＞10 cm）腹腔鏡肝切除術，最大者23 cm。腫瘤部位也已不僅限于周圍肝段（II～VI段），很多中心報道了VII段、VIII段、IVa段，尾狀葉以及圍第一、二肝門的“困難腹腔鏡肝切除術”[2-4]。腹腔鏡肝切除范圍也逐漸擴大，腹腔鏡肝左外葉切除甚至左半肝切除已成為金標準，而大部肝切除（大于3個連續肝段）比例也已高達24.8%[1]。腹腔鏡肝大部切除術圍手術期并發癥明顯少于開腹手術[5]。

目前，腹腔鏡肝切除術用于治療CRLM的手術指征可歸納為以下幾方面：（1）肝內病灶可行R0切除；（2）可保留足夠的剩余肝；（3）肝外病灶可控。在腹腔鏡肝臟手術經驗豐富及具備多學科診療能力的中心，腹腔鏡肝切除術可作為CRLM的常規治療手段。

1.2 腹腔鏡肝切除治療結直腸癌肝轉移的療效

肝切除術顯著改善腸癌肝轉移患者的預后，接受肝切除術治療的IV期腸癌患者的五年生存率達到45.9%，高于III期腸癌患者的42.2%，遠高于肝轉移病灶未接受手術治療的患者[6]。腹腔鏡肝切除術在CRLM的療效預后方面與開腹手術相當，但手術安全性和短期預后指標方面腹腔鏡肝切除術占有優勢（手術出血量少、手術時長短、住院時間短）[7-9]。

1.3 腹腔鏡肝切除治療CRLM的時機選擇

25%的結直腸癌發生同時性肝轉移（synchronous CRLM，SCRLM）。過去幾十年，分期肝切除術作為臨床指南被廣泛接受。其原因主要是同時行肝切除手術創傷較大，增加術后并發癥發生率[10-11]。事實上，兩次手術的累積風險及成本負擔也是不可忽視的，等待期也會增加腫瘤進展的可能。即便等待期使用全身化療控制腫瘤生長，而因此帶來的肝臟損傷往往增加了肝臟手術難度及圍手術期風險。大量研究也已證實，現代肝臟切除技術給同時性手術帶來的風險是可以忽略不計的[12]。因此，越來越多的術者嘗試行原發灶和肝轉移灶的同時切除。腹腔鏡肝切除術不僅可以解決遠端結直腸癌肝轉移手術多個切口的問題，而且可明顯降低圍手術期風險，為SCRLM施行同時性手術提供安全有效的手段。Tranchart等[13]對多中心共142例腹腔鏡腸肝聯合切除和開腹聯合切除比較，兩者的遠期療效無明顯差異，而腹腔鏡手術的圍手術期指標優于開腹。術前新輔助治療的方案、及時的腫瘤學評估及手術時機的把握都會影響腹腔鏡肝切除治療CRLM的近遠期療效。

1.4 腹腔鏡肝切除治療結直腸癌肝轉移的技術難點

腹腔鏡肝切除治療轉移性肝癌有一定優勢：往往無肝硬化，雖有多發趨勢但體積較小、位于周圍肝段（II～VI段）者居多，這為腹腔鏡肝切除提供了有利條件。但腹腔鏡肝切除也面臨一系列技術難題：（1）轉移性肝癌往往伴隨腹部手術史，再次手術腹腔粘連；（2）觸覺缺失，如不結合影像學手段，易造成多發腫瘤的遺漏；（3）綜合治療（放化療、靶向治療等）所致的藥物性肝臟損傷，導致肝實質離斷出血和斷面止血困難。

傳統觀念認為，既往腹部手術史是腹腔鏡肝切除術的禁忌，而CRLM患者多曾行腹部手術。但在筆者中心，分期手術占腹腔鏡CRLM手術的75.3%。越來越多的證據提示，腹部手術史及腹腔粘連不是腹腔鏡肝臟切除術的絕對禁忌，腹腔鏡氣腹的建立及放大作用使分離粘連更加容易。筆者建議，預先結扎或控制肝葉或肝段血管后行解剖性切除[14]有益于獲得R0切除和減少局部復發，同時還可以避免術中意外損傷Glisson系統供血血管發生的難以控制的出血。

腹腔鏡術中超聲的應用大大提高了術中隱匿性病灶的發現率[15]，術中對腫瘤進行精確分期并減少不必要的手術。

相當一部分轉移性肝癌接受過多次系統性治療（全身化療和靶向治療）。鉑類化療藥引起肝血竇阻塞綜合征，導致“藍肝”；依立替康引起肝脂肪病變，導致“黃肝”；抗血管生成藥物增加肝臟出血傾向。由此而導致的肝臟損傷給腹腔鏡肝切除帶來了困難，斷肝過程創面出血較難控制。針對這一難點，有兩個方面需要注意：（1）術前化療方案的合理應用和手術時機的選擇，轉化治療過程中由肝臟外科醫生（或多學科團隊）參與及時評估療效，以期減少化療引起的肝臟損傷，盡早手術。原則上全身化療藥物結束后4周，抗血管生成藥物結束后6周以上，行肝切除術較安全。（2）對于特殊部位的肝癌，術中盡可能行入肝血流的選擇性控制和解剖性切除，不僅可降低局部復發率還有利于減少肝斷面出現難以控制的出血。超聲刀（hamonic scapel）足以施行表淺組織的離斷，而對深部肝組織的離斷可采用CUSA等。

1.5 聯合肝臟分隔和門靜脈結扎的分期肝切除術（ALPPS）的應用

約40%初始不可切除的CRLM無法通過化療和門靜脈栓塞（PVE）等方法獲得手術切除機會。而聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的分階段肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）給這部分患者提供了R0切除的機會[16]。但ALPPS手術創傷大，病死率及并發癥發生率高，Schadde等[17]報道ALPPS圍手術死亡率接近10%，遠高于常規肝切除術，手術風險和I期手術創傷程度相關。Hybrid-ALPPS（即在兩期手術之間采用PVE的辦法阻斷肝門靜脈右支）、ALTPS（聯合肝臟止血帶壓迫和門靜脈結扎的分階段肝切除術）、PALPP（經皮微波/射頻消融肝實質分隔聯合PVE）、partial-ALPPS（指只離斷肝臟50%～80%同樣可以達到使肝臟快速增生的目的）等方法均通過微創手段來達到提高手術安全性的目的。多個肝臟中心報道了腹腔鏡輔助ALPPS[18-19]。腹腔鏡下完成ALPSS可明顯降低I期手術并發癥發生率，降低總體圍手術期死亡率，減少腹腔粘連，為II期手術提供良好的手術視野和操作條件。

1.6 復發性CRLM的腹腔鏡治療

CRLM根治性切除后復發率仍高達50%～80%，對于復發性CRLM的治療策略目前尚存爭議[20-21]。腹腔粘連、余肝體積不足、化療后肝臟損傷均增加復發性CRLM的手術風險。Andreou等[22]報道開腹行復發性CRLM切除的術后并發癥發生率及死亡率均明顯增加。與之相反，腹腔鏡下復發性CRLM切除的術后并發癥發生率及死亡率較第一次手術無明顯增加。值得關注的是，有中心報道腹腔鏡手術的5年生存率高于開腹手術。因此，腹腔鏡手術是復發性CRLM安全有效的治療手段。

2 膽囊癌肝轉移

膽囊和肝臟解剖關系密切，膽囊癌往往通過直接侵犯或門脈系統發生隱匿的或肉眼可見的肝轉移。由于Trocar和腹腔腫瘤播散的潛在可能性，傳統觀念把膽囊癌列為腹腔鏡手術的絕對禁忌證。此觀點目前已被完全顛覆。可行根治性手術的膽囊癌中，70%是在行腹腔鏡膽囊切除時發現的，被稱為偶發膽囊癌。這一類膽囊癌多為Tis和T1a期，只需行腹腔鏡膽囊切除即可達到根治[23]。Yoon等[24]分享了腹腔鏡治療83例早期膽囊癌的10年經驗，提示T1b和T2期膽囊癌行腹腔鏡根治術后5年生存率為92.3%，無一例發生膽囊床局部復發和淋巴結轉移，亦未發現Trocar和腹腔腫瘤種植。Itano等[25]報道了19例接受腹腔鏡根治術的T2期膽囊癌，提示腹腔鏡根治術的圍手術期療效及遠期療效均無異于開腹膽囊癌根治術，在中位時間37個月的隨訪過程中無一例復發。因此，早期膽囊癌（早于T2期）行腹腔鏡膽囊癌根治術是安全有效的。對于T3期膽囊癌伴肝轉移，有些中心腹腔鏡根治術的數據也給出了令人滿意的結果[26]。

筆者中心也進行了腹腔鏡治療膽囊癌伴肝轉移的嘗試，在2年的隨訪中未見腹腔鏡相關的轉移（Trocar孔和腹腔種植），遠期療效和開腹根治術相當。腹腔鏡治療膽囊癌肝轉移的大樣本前瞻性隨機對照研究值得期待。

另外，腹腔鏡探查分期目前成為膽囊癌常規的輔助診斷的手段，在膽管癌中的應用也日益廣泛[27]。腹腔鏡探查認為不可切除的膽道系統腫瘤，也可直接通過腹腔鏡下切取活檢，獲取病理，為進一步治療提供依據。在個體化精準治療飛速發展的今天，組織活檢也有利于制定系統治療方案，獲得更好的治療效果。

3 乳腺癌肝轉移

第四版歐洲腫瘤學會-歐洲腫瘤內科學會（European School of Oncology-European Society for Medical Oncology，ESO-ESMO）指南指出，乳腺癌肝轉移（breast cancer liver metastasis，BCLM）進行腹腔鏡肝切除手術治療的證據目前僅有回顧性研究的支持，暫時沒有更高級別的證據研究說明其對預后的影響，因此只應該對特定的患者推薦手術治療：生存質量評分高、局限性肝臟轉移、無肝外轉移病灶以及經過充分的全身系統治療后疾病已得到控制[28]。

近年來大部分研究認為，對經過篩選的BCLM患者進行肝切除術能夠明顯延長其總生存[29-31]。越來越多的研究提示，與單用全身化療相比，手術聯合全身化療的患者中位生存期有明顯延長。Mariani等[32]將1988-2007年間收治的轉移灶局限于肝臟、進行腹腔鏡肝切除手術的51例BCLM患者與51例單用全身化療治療的患者進行匹配后比較其生存期，手術聯合全身化療的患者3年生存率為81%，而單用全身化療的患者3年生存率僅為51%。

乳腺癌的生物學特征是會發生改變的，據研究有約4.6%的雌激素受體（ER）陽性患者進行新輔助化療后ER變為不表達，而9.3%的ER陰性患者進行新輔助化療后表達ER[33]，故而腹腔鏡肝切除術后病理需要針對激素受體狀態以及Her2表達情況再次進行檢測，根據最新的生物學標志進行治療。

4 其他轉移性肝癌

對于其他部位原發灶的轉移性肝癌，腹腔鏡外科治療指征可歸納如下：（1）胃癌肝轉移：原發灶分化好、單發、包膜完整的異時性肝轉移灶建議行手術切除，可明顯延長生存時間。（2）壺腹周圍癌肝轉移：無論同時性還是異時性轉移，十二指腸癌和壺腹癌肝轉移可行手術切除。（3）神經內分泌腫瘤肝轉移：相對于無功能腫瘤，有功能的神經內分泌腫瘤肝轉移強烈建議手術切除。減瘤術在此類腫瘤中的治療作用亦非常重要。（4）黑色素瘤肝轉移：葡萄膜黑色素瘤肝轉移建議行手術切除。在系統治療基礎上，皮膚黑色素瘤可行探索性手術切除。（5）腎細胞癌肝轉移：肝轉移出現時間大于24個月、小于5 cm的肝轉移，在排除肝外轉移后可行手術切除。（6）肉瘤和GIST肝轉移：肝轉移出現時間大于24個月的肉瘤肝轉移可行肝切除術。對伊馬替尼治療有效的GIST肝轉移建議行聯合靶向藥物和肝切除的綜合治療。（7）鼻咽癌肝轉移：對可切除的肝轉移灶建議行肝切除和放化療聯合的綜合治療。

由于這類轉移性肝癌臨床相對少見，腹腔鏡肝切除的數據尚不足。本中心對上述轉移性肝癌的腹腔鏡治療也積累了一定的經驗，建議對于原發灶治療后至肝轉移灶出現的時間間隔長、全身治療效果好、肝轉移瘤為單發或數目少、轉移瘤較小、預后良好的腫瘤分子分型的患者，可以選擇腹腔鏡肝切除術進行積極治療。

值得肯定的是，在最大程度減少患者創傷的基礎上，腹腔鏡下肝轉移灶的切取活檢為獲取足夠標本量以完成病理檢測、指導系統治療提供了有效的途徑。而腹腔鏡下肝腫瘤R0切除的遠期療效尚待進一步證實。

5 結語

隨著腹腔鏡肝切除技術的飛速進步、轉移性肝癌治療理念的不斷革新，在大量臨床證據的支持下，相信腹腔鏡肝切除術會為轉移性肝癌患者的治療帶來新的契機。