雙胎妊娠合并膿皰型銀屑病1例及文獻復習

郭葉青 姚穗

銀屑病是一種慢性自身免疫性皮膚病，國內患病率約0.47%[1]。妊娠期泛發性膿皰型銀屑病(GPPP)是銀屑病中罕見且嚴重類型，被稱為孕婦最危險的皮膚病，起病急，易復發，治療困難[2]。2017年8月本院收治1例雙胎妊娠合并膿皰型銀屑病，經過及時診治，母兒預后良好，現結合文獻報道如下。

臨床資料

患者 女，34歲，因“妊娠32+4周，下腹痛半月，全身紅斑及膿皰12d”于2017年8月16日入院。患者因宮內孕31+周雙活胎先兆早產于當地醫院行保胎治療，予以地塞米松6 mg Q12H共4次促胎肺成熟，停藥后軀干及四肢出現散點紅斑，后逐漸擴散全身，伴有瘙癢、破潰，全身膿皰疹樣改變，發熱至39℃。既往有銀屑病6年，予以中藥治療后病情穩定2年，否認家族遺傳病史。考慮銀屑病復發，當地醫院予以氫化考地松軟膏外用、潑尼松靜滴、抗感染等治療后，體溫下降但皮疹無好轉，遂轉至本院。

體格檢查：體溫36.5℃，脈搏78次/分，血壓110/70 mmHg，呼吸20次/分，全身皮膚可見散在多發膿皰疹，部分滲液、脫皮，部分已結痂，伴有臭味(見圖1)。面部皮膚無損害。心肺聽診未見明顯異常，腹隆，全腹無明顯壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及。

產科情況：宮高32 cm，腹圍94 cm，頭先露，胎方位LOA/ROA，胎心142/138次/分，未捫及明顯宮縮。

陰道檢查：宮口未開，容受50%，質地中，居中。

臨床診斷：宮內孕32+周LOA/ROA雙活胎先兆早產，妊娠期泛發型膿皰型銀屑病。

入本院后行血常規示WBC 18.3×109/L，NEUT(%)88%，Hb 98 g/L，CRP38 mg/L，降鈣素原18.29 ng/ml，鈣2.04 mmol/L，性病全套示真菌陽性，維生素A(VitA)濃度0.06 mg/L。入院后請皮膚科醫師會診指導用藥，予以地塞米松 10 mg Qd靜滴，免疫球蛋白10 g Qd靜滴，頭孢哌酮舒巴坦鈉、美羅培蘭抗感染(膿皰分泌物培養提示真菌、溶血葡萄球菌感染)，復合維生素口服，監測胎兒宮內情況。擬待患者皮疹好轉后擇期行剖宮產術，而患者于2017年8月30日早產臨產，結合患者專科條件，且雙胎均為頭位，經陰道分娩出兩活男嬰，Apgar評分均為8～9分，體重為1 790 g/1 720 g，外觀無畸形，全身無皮疹，新生兒系“早產兒”均轉NICU繼續治療。順利分娩后予以萬古霉素1g Bid+氟康唑靜滴，雷公藤多苷片20 mg Tid，鹵米松和卡泊三醇軟膏、地奈德乳膏外用。見圖2。

注：可見散在多發膿皰疹，部分滲液、脫皮圖1 入院時患者皮疹圖

注：全身皮疹以紅皮為主，無水泡及脫皮圖2 分娩時患者皮疹圖

患者分娩后6 d好轉出院，當時全身以腹部和腹股溝皮疹明顯，以紅皮為主，無水泡及脫皮(見圖3)，產后42 d復診時已痊愈。新生兒均預后良好。

注：以腹部和腹股溝皮疹明顯，以紅皮為主，無水泡及脫皮圖3 患者出院時皮疹圖

討論

1. GPPP診斷與鑒別：GPPP是一種罕見的妊娠期皮膚病，典型癥狀常在孕晚期出現。其病因和發病機理至今仍未完全清楚，其發病機理被認為具有免疫介導性，在遺傳背景和環境觸發之間有復雜的相互作用[2]。臨床上以急性、亞急性、偶爾慢性開始，發生粟粒大小無菌性膿皰為特征，臨床類型與發病年齡、有無個人或家族銀屑病病史有關[3]。本文病例患者有銀屑病史，且在膿皰出現前有典型銀屑病的皮損，在原有斑塊或紅皮病皮疹上出現膿皰，結合皮膚科高年資醫師會診，GPPP診斷成立。但需與以下疾病鑒別：(1)皰疹樣膿皰病[4]。此病發病急驟，在紅斑基礎上出現廣泛的膿皰，多見于女性，尤其是妊娠婦女，常伴血鈣、血清維生素D降低，且通常沒有銀屑病家族史，分娩后或終止妊娠皮疹可自行消退緩解，再次妊娠可復發。(2)皰疹樣天皰瘡 (pemphigus herpetiformis，PH)。這是一種少見的變異型天皰瘡，其臨床表現類似皰疹樣皮炎，多為泛發性環狀或回狀紅斑，其上有緊張性水皰、糜爛面或結痂，尼氏征常為陰性，患者自覺明顯瘙癢。組織病理上常表現為表皮海綿水腫形成，嗜酸性粒細胞浸潤顯著，而棘層松解細胞少見或缺如[5]。(3)急性泛發性發疹性膿皰病。臨床特征為突然發生的、在水腫性紅斑上出現密集非毛囊性小膿皰 (直徑<5 mm)，發疹前常有用藥史，膿皰常在15 d內消退[6]。

2. GPPP與妊娠：妊娠對GPPP病情的影響不可預測，有明顯個體差異。文獻報道，妊娠期37.2%～56.0%的患者病情緩解，16.0%～26.4%出現病情惡化。產后大多自然緩解，但在產后6～8周62.0%～87.0%的患者可能病情復發。再次妊娠易復發，且病情加重[7]。

孕期緩解可能與以下機制有關，即妊娠時機體處于免疫耐受狀態，免疫系統由Th1向Th2偏移，細胞因子IL-4、IL-10等因子增加[2]，從而有利于銀屑病的緩解。另有研究[7]提出，妊娠期銀屑病的緩解與高雌激素水平相關。高劑量雌激素通過抑制T細胞免疫應答，減少角化細胞因子和趨化因子，恢復氧化還原反應的平衡，增強皮膚屏障，從而改善銀屑病。此外，孕期免疫相關激素，如糖皮質激素、催乳素、胎盤升乳素、絨促性腺激素等水平升高，也協助改善銀屑病[8]。

而GPPP易在孕晚期發病，推測與以下機制有關：(1)可能與雌激素刺激角質細胞增殖和血管新生有關[7]。(2)與低鈣血癥和皮膚來源的抗白細胞蛋白酶活性下降等因素有關[2]。此孕婦血清提示VitA水平顯著下降。曾有學者研究發現，紅斑型銀屑病和皰疹型銀屑病患者血清中的VitA水平顯著下降[9]。也有學者報道，長期透析的銀屑病患者使用VitA衍生物后病情明顯好轉[10]。本例患者病情惡化可能與以上因素有關。此外，感染、激素、吸煙、皮損、壓力等因素可誘發銀屑病的發生[11]，結合本例患者膿皰分泌物培養提示有真菌、溶血葡萄球菌感染，考慮感染誘發可能性大。患者雖病情發展于促胎肺成熟治療后，但后續使用激素治療后病情好轉，且有文獻指出單療程地塞米松促胎肺成熟的患者，感染率無顯著上升[12]，故考慮激素撤退并非主要誘因。

目前，關于銀屑病對妊娠期母兒的影響文獻報道并不一致，有學者[13]指出母體有發生感染、敗血癥等風險，可能增加自然流產、剖宮產、低出生體重兒、巨大兒、早產等的發生率，但母體死亡較罕見。GPPP可致妊娠晚期出現胎盤功能減退，致胎兒窘迫，突發胎動消失，繼之胎死宮內，且病情越重，持續時間越長，胎盤功能低下的發生率越高[14]。但也有學者研究發現銀屑病患者死胎率無明顯增加[15]。

3. GPPP的治療：美國銀屑病基金會醫學委員會[16]推薦治療包括(1)一線治療。使用潤膚露和局部使用激素；皮質醇類藥物和預防性使用抗生素大大減少了母體死亡。同時需注意維持水電解質平衡。(2)二線治療。使用窄譜或廣譜紫外線、腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑；TNF抑制劑對妊娠結局影響的相關研究不足。針對需要使用TNF抑制劑的生育年齡婦女，利昔單抗是B類藥，孕期使用是安全的，但需進行個體分析指導[17]。(3)三線治療。系統性類固醇和環孢菌素。對激素耐藥的孕婦可以使用環孢菌素，目前，國外meta分析暫未提示環孢菌素在孕期使用有致畸作用，但是有發生早產和新生兒畸形的傾向[18]。Flynn等[14]學者的研究發現兩例GPPP孕產婦孕期成功使用環孢菌素治療。

目前，針對妊娠期銀屑病并無特效及根治方案。本例患者為雙胎，且孕期未注重補充維生素等原因致患者血清VitA水平顯著下降，結合既往學者使用VitA衍生物后可顯著改善銀屑病患者病情[19]。因VitA過量可出現中毒反應，調查發現銀屑病婦女在備孕期不注重多種復合維生素或葉酸的補充[20]。阿維A酸是孕期禁用藥，而阿維A酸是VitA的代謝的中間產物。針對銀屑病再次妊娠的患者，孕早期開始適量補充VitA，可能有益于控制或者延緩疾病的復發。