環(huán)境對自閉癥影響的研究進展

楊嬌 廖章伊 任錦麗 張黎 趙曉萌 王思惟 張召鋒

自閉癥(Autism)是一種神經(jīng)發(fā)育障礙類疾病，屬于自閉癥譜系障礙(Autism spectrum disorder，ASD)中的一種。其定義為社交和溝通障礙，重復刻板的行為。通常在幼兒期發(fā)病，病程可終身延續(xù)。據(jù)文獻報道，2012年，自閉癥的患病率為11.3/1000[1]。僅在美國，每年用于自閉癥患者的護理和治療費用就高達350億美元，隨著發(fā)病率的不斷升高，自閉癥已經(jīng)成為了影響兒童融入正常生活的重要疾病，給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔[2]。目前，關(guān)于自閉癥的發(fā)病原因還未完全闡明，環(huán)境因素被認為在自閉癥的發(fā)生中發(fā)揮了很大的作用。因此，本文對影響自閉癥發(fā)生的環(huán)境因素進行綜述，為自閉癥的預防和治療提供參考。

一、產(chǎn)前危險因素

1.父母年齡：研究報道，父母親生育時的年齡會影響到后代的自閉癥發(fā)生風險，母親年齡大于35組與25～29年齡組相比，其后代自閉癥的發(fā)病風險增加了1.3倍；父親年齡大于40歲組與25～29歲組相比，其后代自閉癥發(fā)病風險增加了1.4倍[3]。在Zhang等[4]的研究中也得出了類似結(jié)論，即父親年齡大于30歲組后代出現(xiàn)自閉癥的風險是年齡小于30組的2.6倍。以上提示，父母懷孕時的年齡是影響后代自閉癥發(fā)生的一個非常重要的原因。因此，避免生育年齡過大，對于預防后代自閉癥的發(fā)生非常重要。

2.父母精神類疾病史：許多研究顯示，父母的精神類疾病史與后代的自閉癥之間存在非常密切的聯(lián)系。Larsson等[5]的研究中顯示，與正常父母相比，患有精神分裂癥和情感障礙的父母其后代自閉癥的發(fā)生風險分別增加了3.4倍和2.9倍。除了精神類疾病外，母親在懷孕期間的精神狀態(tài)也會影響后代自閉癥的發(fā)生。Beversdorf等[6]發(fā)現(xiàn)，自閉癥患者中其母親在懷孕期間有更大的幾率暴露于壓力事件。另一研究也顯示，懷孕期間孕婦存在不愉快的情緒狀態(tài)會使后代自閉癥發(fā)生風險增加4.1倍[4]。其可能機制是，母親暴露于不恰當心理狀態(tài)下時，尤其是處于壓力狀態(tài)下太久或強度太大時，與應激反應有關(guān)的激素水平也隨之增高，通過中斷母親的下丘腦-垂體-腎上腺軸(The hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)HPA軸，放大腎上腺類固醇(皮質(zhì)醇)胎盤通透性增加，從而使胎兒暴露于升高的皮質(zhì)醇水平下，因而影響了胎兒的發(fā)育過程[7]。

3.母親健康狀況：母親孕期健康狀況不良，存在一些身體疾病，如妊娠期糖尿病、出血和感染會增加后代自閉癥發(fā)生風險[8]。妊娠期糖尿病和妊娠期出血使后代的自閉癥發(fā)生風險分別增加43%和81%[9-10]。此外，Karimi等[1]研究發(fā)現(xiàn)，孕婦在妊娠早期病毒感染，包括風疹、麻疹、流行性腮腺炎、水痘、流感、皰疹、肺炎、梅毒、帶狀皰疹和巨細胞病毒和細菌感染，以及妊娠中期需要住院治療的細菌感染都增加了后代發(fā)生自閉癥的風險。這種聯(lián)系可能是由于在感染情況下，母體免疫系統(tǒng)激活，體內(nèi)升高的炎性細胞因子影響了胎兒的大腦發(fā)育，從而增加了其自閉癥的發(fā)生風險。也有研究顯示，母親孕期體重也與后代自閉癥的發(fā)生風險之間存在聯(lián)系，在一項關(guān)于瑞典的全人群研究發(fā)現(xiàn)，母親孕期25 kg/m230 kg/m2和BMI<18.5 kg/m2時，會使后代自閉癥發(fā)生風險分別增加1.3倍、1.9倍和1.2倍[11]。

4.母親孕期藥物使用史：母親產(chǎn)前藥物使用與后代自閉癥風險增加有關(guān)，尤其是精神類疾病藥物的使用[10]。藥物可能會通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，而干擾胎兒的發(fā)育。例如，抗癲癇藥物丙戊酸，會導致胎兒發(fā)生丙戊酸綜合征，增加胎兒體內(nèi)的氧化應激和多種基因表達模式，而導致發(fā)育遲緩，活動和社會交往能力障礙，最后，其生長發(fā)育受到影響[12-13]。母親產(chǎn)前抗抑郁癥藥物的使用也被發(fā)現(xiàn)與增加后代自閉癥發(fā)生風險有關(guān)，Sujan等[14]研究顯示，孕期抗抑郁藥物使用會使后代自閉癥發(fā)生風險增加64%，尤其是選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRIs)，使后代自閉癥發(fā)生風險增加了66%。但是在另一關(guān)于SSRIs與自閉癥聯(lián)系的綜述中報道，關(guān)于二者的聯(lián)系在不同的研究中得出的結(jié)論還存在許多矛盾，因此還需要進行進一步的研究加以確證[15]。

5.化學物質(zhì)暴露：越來越多的研究表明，壞境中化學物質(zhì)暴露與自閉癥的發(fā)生有關(guān)，如重金屬、農(nóng)藥[16]。自閉癥兒童對重金屬的排泄能力明顯低于正常兒童，體內(nèi)蓄積過多的重金屬可能會與大腦組織發(fā)生螯合反應而影響到大腦發(fā)育[17]。研究發(fā)現(xiàn)，自閉癥孩子體內(nèi)重金屬的負荷水平與自閉癥的嚴重程度存在正相關(guān)關(guān)系[18]。Roberts等[19]發(fā)現(xiàn)，在母親懷孕1～8周，同時也是胚胎中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵時期，接觸有機氯農(nóng)藥使后代自閉癥發(fā)生風險增加了6.1倍。但是關(guān)于環(huán)境中化學物質(zhì)暴露與自閉癥之間的病因?qū)W聯(lián)系，還需要進行進一步的研究才能證實。

6.分娩方式：Curran等[20]對納入的21項剖宮產(chǎn)與自閉癥發(fā)病風險的系統(tǒng)綜述和meta分析中發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)出生的孩子與陰道分娩的孩子相比，其自閉癥發(fā)生風險增加了36%。

二、產(chǎn)后危險因素

1.出生并發(fā)癥：胎兒出生并發(fā)癥包括胎兒窘迫和臍帶并發(fā)癥以及早產(chǎn)、過期產(chǎn)、小胎齡和低出生體重都與增加自閉癥的發(fā)生風險有關(guān)[9]，Zhang等[4]研究中顯示，胎齡小于35周或大于42周時自閉癥發(fā)生的風險是正常胎齡組的4.7倍；低出生體重者組是正常體重組的1.5倍；發(fā)生臍帶繞頸組是沒有發(fā)生臍帶繞頸者組的5.4倍；出現(xiàn)胎兒窘迫和臍帶并發(fā)癥時胎兒易發(fā)生缺血缺氧性損傷，造成胎兒腦部血液、氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)供應不足而對胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成不良影響。

2.腸道菌群：自閉癥患者中有很大一部分都伴有胃腸道問題，包括腹瀉、便秘、嘔吐、反流、腹痛或不適、腸胃氣脹和異常惡臭的糞便。伴有胃腸道癥狀的自閉癥患者更容易出現(xiàn)煩躁、焦慮、社交退縮等問題，在改善了胃腸道癥狀后，自閉癥患者的嚴重程度有所減輕。研究表明，在胃腸功能紊亂者中其腸道微生物的多樣性、穩(wěn)定性和代謝活性都發(fā)生了變化[21]。據(jù)報道，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些疑似與自閉癥發(fā)生關(guān)系密切的腸道微生物或菌群組成紊亂，如在正常人體內(nèi)出現(xiàn)的細菌在自閉癥患者體內(nèi)缺失，或者其體內(nèi)出現(xiàn)了正常人體內(nèi)沒有的菌群,或者各種菌群間的比例發(fā)生了顯著變化。研究指出[2]，在自閉癥伴有胃腸道癥狀患者中，厚壁菌門(梭菌屬)和變形桿菌門(薩特氏菌屬)的相對豐度增加，而擬桿菌門(普雷沃菌屬)降低。普雷沃菌屬與維持結(jié)腸良好健康相關(guān)，而梭菌屬和薩特氏菌屬則與一些毒素介導的疾病有所聯(lián)系。在對自閉癥兒童進行口服萬古霉素進行抗菌治療后[23]，其神經(jīng)發(fā)育和腹瀉問題逐漸消退，但在停止治療后再次出現(xiàn)。以上研究強調(diào)了胃腸功能紊亂與自閉癥及其嚴重程度之間的關(guān)系，反映了腸道菌群在ASD病因?qū)W方面的關(guān)鍵作用。

3.喂養(yǎng)方式：喂養(yǎng)方式會影響到嬰幼兒腸道菌群的構(gòu)成。出生時，嬰兒的腸道在功能上尚不成熟，新生兒早期是腸道消化發(fā)育以及共生菌群定居的關(guān)鍵階段，在母乳喂養(yǎng)過程中，胎兒可以通過乳頭吮吸而獲得一些母體內(nèi)的共生菌，而這些對胎兒的腸道菌群結(jié)構(gòu)具有很大影響。研究發(fā)現(xiàn)[24]，母乳喂養(yǎng)嬰兒腸道內(nèi)微生物群落的α多樣性高于配方奶粉喂養(yǎng)嬰兒，其腸道內(nèi)主要菌群是放線菌，其中占主導地位的是變形桿菌門和擬桿菌門。而在配方奶粉喂養(yǎng)嬰兒腸道內(nèi)厚壁菌門、放線菌的比例相等(約40%)，其余的菌群組成主要為變形菌。腸道微生物可以通過血液、內(nèi)分泌以及神經(jīng)系統(tǒng)對大腦和行為產(chǎn)生影響。

4.營養(yǎng)與食物：自閉癥兒童很多都存在喂養(yǎng)困難問題，只吃某一種特定氣味、紋理或類型的食物，對新食物的接受度很低[2]。生命早期的營養(yǎng)狀況會對孩子一生的發(fā)育產(chǎn)生影響，營養(yǎng)物質(zhì)攝入不均衡會導致生長發(fā)育遲緩、記憶力減退、易受疾病感染、肥胖等問題。研究發(fā)現(xiàn)，自閉癥兒童糖類、脂肪、蛋白質(zhì)的攝入量，血漿鋅水平、Omega-3脂肪酸水平顯著低于正常兒童，并且存在嚴重的維生素A和維生素D缺乏，其中體內(nèi)維生素A水平與自閉癥的嚴重程度存在負相關(guān)[25-26]。自閉癥患者還存在蔬菜、水果和奶制品攝入較少，而膨化、油炸食品攝入較多，鈣和蛋白質(zhì)的攝入明顯低于同齡正常兒童[27]。有研究報道，對自閉癥患者進行大劑量的維生素C補充后，自閉癥癥狀的嚴重程度降低。除了缺乏某些營養(yǎng)物質(zhì)外,食物中的一些成分也會引起食物不耐受或過敏，而這與自閉癥患者所伴有的胃腸道問題有關(guān)。自閉癥患者體內(nèi)免疫球蛋白抗體，包括IgG、IgE和IgA水平普遍偏高[28]。對自閉癥患者進行去麩質(zhì)和去酪蛋白膳食干預后，自閉癥癥狀明顯改善，社交能力有所提升[2]；進行膳食二十二碳六烯酸和亞油酸補充后，言語能力得到了提高[29]。但是其具體機制目前還未闡明。

5.疫苗接種：有研究顯示，自閉癥患者在與正常人相比，具有更高的疫苗接種率。但在Taylor等[30]綜述中表示，還沒有證據(jù)能夠證明，孩子在兒童期接種腮腺炎、麻疹和風疹(MMR)疫苗與增加其以后自閉癥的發(fā)生風險有關(guān)。

6.家庭社會經(jīng)濟地位：患有自閉癥孩子的家庭更有可能處于貧困狀況，母親在懷孕期間患病時未能及時接受到合適的醫(yī)療衛(wèi)生服務。因為工作、家庭、經(jīng)濟方面的原因而處于焦慮或壓力狀態(tài)下都會影響到胎兒的發(fā)育，從而增加其對自閉癥的易感性[1]。

三、結(jié)論

綜上所述，自閉癥是一種多病因疾病，其病因復雜。環(huán)境因素在其發(fā)生發(fā)展中占有重要地位。父母年齡、精神類疾病史、母親健康狀況、孕期藥物使用史等都與后代自閉癥的發(fā)生有關(guān)。但是另外一些因素，如Omega-3脂肪酸和疫苗接種，就目前而言，還未顯示出會增加后代自閉癥的發(fā)生風險。當前許多研究都存在小樣本、回顧性的缺點，因此，今后可以開展一些前瞻性、大人群的研究，以加強對環(huán)境因素與自閉癥聯(lián)系的病因?qū)W研究，為自閉癥的防治提供新的思路和對策。