雙胎妊娠孕期凝血功能變化

任珂 魏瑗 趙揚玉

正常女性妊娠期及分娩期體內凝血、抗凝及纖溶功能均發生明顯改變，表現為血液高凝狀態，且雙胎妊娠較單胎妊娠更為高凝。妊娠期血液高凝狀態有利于產后快速止血，但異常高凝狀態也可誘發多種妊娠期并發癥，如胎兒生長受限、子癇前期等[1]。孕期進行凝血功能監測可早期發現凝血功能異常改變。

雙胎之一胎死宮內(SIUFD)指雙胎妊娠孕14周后發生的雙胎之一死亡，其發生率約1%[2]。早期認為SIUFD對母體無明顯影響，但近期研究表明，死胎分泌促凝物質進入母體可能引起母體凝血功能異常，尤其SIUFD后3～5周更易出現凝血機能紊亂，甚至DIC[3]，因此，發生SIUFD后常規需要監測母體凝血功能。

妊娠期常用凝血功能指標包括血小板、纖維蛋白原、D-二聚體等。

一、血小板

血小板的黏附、聚集功能在人體止血及凝血過程中發揮了重要作用。由于妊娠期血液稀釋及胎盤單位消耗，血小板數目會降低，與單胎妊娠相比，雙胎妊娠孕婦血小板降低更明顯。Tsunoda 等[4]的研究表明雙胎妊娠孕婦在(28.6±1.0)周、(35.2±1.2)周時血小板數目分別為(244±60)×109/L、(205±59)×109/L，相較于單胎妊娠孕婦在(28.6±0.8)周、(36.8±1.2)周時血小板數目分別為(238±58)×109/L、(231±60)×109/L。Umazume等[5]的研究表明，雙胎妊娠孕婦產前血小板數目甚至可低至181×109/L。血小板的生理性降低并不會對凝血機能產生顯著影響[ 6]，當發生HELLP綜合征等合并癥時，血小板才會顯著低于正常水平，因此，監測血小板數目可為預測重度子癇前期、HELLP綜合征提供一定參考。

二、凝血、抗凝及纖溶系統

目前，多數學者認為正常妊娠狀態下，凝血因子增加、抗凝成分減少、纖溶功能降低，最終表現為血液高凝狀態。但也有學者認為妊娠期間凝血、抗凝及纖溶活性均增強，從而使得凝血、抗凝處于平衡狀態。而雙胎妊娠凝血-抗凝系統活性會進一步增強[7]。

1.凝血系統功能指標

(1)纖維蛋白原(fibrinogen，Fg)：凝血因子相繼活化生成的凝血酶使纖維蛋白原變為纖維蛋白，最終形成血凝塊達到永久性止血。研究表明，單胎妊娠纖維蛋白原從早孕期即開始緩慢升高，晚孕期纖維蛋白原可達非妊娠期的2倍[8]。Yamada等[9]的一項研究提示，雙胎妊娠孕晚期的纖維蛋白原會降低，孕32～33周、孕34～35周纖維蛋白原分別為(403±63)mg/dL、(403±77)mg/dl，而孕36～37周纖維蛋白原僅為(366 ± 57)mg/dl。Morikawa等[10]的研究同樣表明雙胎妊娠孕婦產前纖維蛋白原小于420 mg/dl。這個發現提示，雙胎妊娠孕晚期凝血功能更為亢進，繼發纖維蛋白原消耗，但同時，纖維蛋白原的降低進一步增加了雙胎妊娠產后出血的發生率。研究表明，分娩前的纖維蛋白原水平是預測發生產后出血有意義的指標，2 g< Fg < 4 g發生嚴重產后出血的陰性預測值是79%，Fg≤2 g發生產后出血的陽性預測值是100%[11]。

(2) 活化的部分凝血活酶時間(APTT)、血漿凝血酶原時間(PT)與凝血酶時間(TT)：研究表明，妊娠期女性較非妊娠期女性APTT、PT及TT縮短[12]，但尚無研究明確雙胎妊娠及單胎妊娠這三項指標之間的差別。

2.抗凝系統功能指標

(1)抗凝血酶-Ⅲ(Antithrombase-Ⅲ，AT-Ⅲ)：AT-Ⅲ是血液中主要的抗凝物，占人體總抗凝能力的75%。目前，尚無研究明確指出雙胎妊娠孕婦的AT-Ⅲ正常范圍。但已有研究表明[4]，單胎妊娠AT-Ⅲ活性不會有明顯變化，但雙胎妊娠AT-Ⅲ活性會有較明顯降低，且隨著孕周增加，其活性逐漸下降，雙胎妊娠孕婦在(28.6±1.0)周、(35.2±1.2)周時AT-Ⅲ活性分別為(111.0±8.2)%、(91±12)%，相較于單胎妊娠孕婦在(28.6±0.8)周、(36.8±1.2)周時AT-Ⅲ活性分別為(111±9.7)%、(106±12)%。同時研究表明雙胎妊娠孕晚期2～5周內AT-Ⅲ活性下降大約20%[13]。AT-Ⅲ活性保持在70%以上是維持抗凝血功能正常的指標[14]。Tsunoda等[4]研究表明AT-Ⅲ活性降低與肝功能異常有相關性，急性脂肪肝及HELLP綜合征患者常表現為AT-Ⅲ活性降低(甚至早于臨床癥狀)，而同時雙胎妊娠AT-Ⅲ活性較單胎妊娠明顯偏低，因此，Tsunoda等認為雙胎妊娠所導致的AT-Ⅲ活性降低與其更容易并發急性脂肪肝或HELLP綜合征有關，通過對其進行檢測可有效預測急性脂肪肝及HELLP綜合征。

(2)蛋白質C抗凝系統：蛋白質C系統主要包括蛋白質C、蛋白質S、蛋白質C抑制物及凝血酶調節蛋白。正常孕婦妊娠期蛋白C及蛋白S活性均降低[8]，也有實驗表明蛋白C活性無明顯變化[15]。但目前尚無研究明確雙胎妊娠蛋白C抗凝系統的改變。

3.纖溶系統功能指標

(1)D-二聚體(D-dimer)：D-dimer是纖維蛋白降解產物之一，見于繼發性纖溶過程，是人體高凝狀態及纖溶亢進的標志物。妊娠過程中隨著孕周的增加，D-dimer水平逐漸增加，且雙胎妊娠較之單胎妊娠D-dimer水平更高，雖然這種區別早孕期表現不明顯，但隨著孕周的增加，兩者相差越來越大。Yamada等[16]研究表明孕晚期雙胎妊娠D-dimer可達(4.0±2.1)g/L，而單胎妊娠為(2.3±2.2)g/L。Bar等[17]的研究同樣表明雙胎妊娠孕婦D-dimer水平較之單胎妊娠及非孕期女性明顯升高，且孕中晚期兩者差距更加明顯。D-dimer水平與靜脈血栓的發生密切相關，Kawaguchi等[18]的研究表明，孕婦較非孕期婦女發生下肢靜脈血栓的可能性增加4～6倍，在該項針對1 185名孕婦的研究中，有3名孕婦發生臨床下肢靜脈血栓，5名孕婦發生亞臨床下肢靜脈血栓，D-dimer水平均大于14 μg/ml，而對于D-dimer水平小于14 μg/ml的孕婦均沒有發生下肢靜脈血栓。雙胎妊娠降低的血小板及纖維蛋白原水平、升高的D-dimer水平提示其較單胎妊娠更為高凝。

對于發生雙胎之一胎死宮內患者，至今已有多篇文章[2,19-20]報道其可繼發母體DIC，對此類病例凝血指標進行分析可看到，雖然各項凝血指標變化均在正常范圍之內，但D-dimer水平有顯著升高(Hackney等[19]所報道的病例母體D-dimer水平超過20 g/L)，也提示SIUFD繼發體內高凝及纖溶亢進可能。

(2)組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、纖溶酶原激活物抑制劑(PAI)與α2-抗纖溶酶(α2-AP)：正常情況下，血漿中的纖溶酶以無活性的纖溶酶原形式存在，其在纖溶酶激活物作用下可激活成纖溶酶。纖溶酶原激活物主要包括t-PA或尿激酶型纖溶酶原激活物。同時，體內有多種物質可抑制纖溶系統活性，主要包括PAI及α2-抗纖溶酶(α2-AP)。

研究表明，妊娠過程中t-PA水平會升高[21]，并且與纖維蛋白原的升高保持一致。但也有研究表明妊娠過程中t-PA未升高，甚至輕微降低[22]。但對于PAI及α2-AP，多個研究都表明其水平在中晚孕期會明顯增加，Chen等[12]的研究提示孕晚期PAI可達(83.2±9.2)ng/ml。不過，Hayashi等[7]的研究表明雙胎妊娠期間纖溶功能并無明顯增強。

綜上所述，雙胎妊娠較單胎妊娠孕期血液系統更為高凝，尤其發生雙胎之一胎死宮內后更易表現為血液高凝狀態。通過監測妊娠期間凝血相關指標，能及早發現其異常的改變，對早發現、早預防妊娠并發癥及合并癥有重要意義。