非肥胖型非酒精性脂肪性肝病的特點及其研究進展

隨著人們生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)的改變，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率日益升高，歐美國家的患病率為20%～30%[1-2]，中國的NAFLD患病率在10年間從15%上升至25%[3-4]。隨著肥胖的流行，NAFLD的患病率還將進一步升高[5]。以往總是將NAFLD與肥胖緊密聯(lián)系在一起，但有研究發(fā)現(xiàn)并非所有肥胖者都會發(fā)生NAFLD，反之，也并非所有NAFLD患者都有肥胖。近年來研究還指出，非肥胖型NAFLD患者比肥胖人群患代謝性疾病、心血管疾病的風(fēng)險更大[6-7]。非肥胖型NAFLD引起了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，本文就其研究進展作一綜述。

1 非肥胖型NAFLD的定義及其流行病學(xué)

非肥胖型NAFLD患者缺乏肥胖表型，根據(jù)體質(zhì)量為超重或是在正常范圍內(nèi)，非肥胖型NAFLD可分為超重型NAFLD和瘦型NAFLD。目前國際上仍以體質(zhì)指數(shù)(BMI)作為衡量成人肥胖的重要標(biāo)準(zhǔn)。由于東西方人種的差異，診斷肥胖的閾值有所不同[8]。西方國家定義BMI≥30 kg/m2為肥胖，25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2為超重，18.5 kg/m2≤BMI<25 kg/m2為正常體質(zhì)量；而亞太地區(qū)則定義BMI≥25 kg/m2為肥胖，23 kg/m2≤BMI<25 kg/m2為超重，18.5 kg/m2≤BMI<23 kg/m2為正常體質(zhì)量。《中國超重/肥胖醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療專家共識(2016年版)》中定義BMI≥28 kg/m2為肥胖，24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2為超重，18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2為正常體質(zhì)量[9]。

不同國家報道的非肥胖型NAFLD的患病率差異較大[7]。2002年日本研究報道瘦型NAFLD的患病率為4.1%[10]。韓國研究報道瘦型NAFLD的患病率為16.0%，超重型NAFLD的患病率為45.0%，肥胖型NAFLD的患病率為50.1%[11-12]。一項中國哈爾濱的研究報道瘦型NAFLD患病率為18.33%，而超重/肥胖型NAFLD患病率則高達72.9%[13]。在中國香港非肥胖型NAFLD患病率為19.3%[14]。印度孟加拉農(nóng)村的NAFLD患病率僅為8.7%，而75%患者的BMI在正常范圍內(nèi)[15]。伊朗首都德黑蘭的非肥胖型NAFLD患病率為17.52%[16]。相比之下，西方國家瘦型NAFLD患病率相對較低，一項針對奧地利薩爾茨堡高加索白人的研究報道瘦型NAFLD的患病率僅為2.2%[17]。

目前有關(guān)非肥胖型NAFLD發(fā)病率的研究較少。一項中國浙江隨訪5年的研究結(jié)果顯示，基線狀態(tài)非肥胖型NAFLD的患病率為7.27%，5年隨訪期內(nèi)NAFLD的新發(fā)病率為8.88%；基線狀態(tài)BMI越高，隨訪發(fā)生NAFLD的概率越高；NAFLD的發(fā)生與年齡、性別、BMI、腰圍、三酰甘油、高密度脂蛋白、尿酸、血紅蛋白、血小板計數(shù)相關(guān)[18]。

2 非肥胖型NAFLD的臨床特點

非肥胖型NAFLD和肥胖型NAFLD均存在代謝紊亂[19]。雖然非肥胖型NAFLD患者的BMI未達到肥胖標(biāo)準(zhǔn)，但其腰圍、BMI、體脂含量等指標(biāo)均較正常體質(zhì)量的健康人高，肝功能指標(biāo)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、堿性磷酸酶(AKP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)及三酰甘油、高密度脂蛋白、空腹血糖、糖化血紅蛋白和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)等的水平介于正常體質(zhì)量的健康人與肥胖患者之間[12,17]。有研究甚至發(fā)現(xiàn)瘦型NAFLD患者的糖耐量結(jié)果與肥胖型NAFLD患者相近[17]。此外，非肥胖型NAFLD是慢性隱源性肝病的主要原因，占慢性隱源性肝病病因的38%[20]。

在肝臟組織病理學(xué)方面，瘦型NAFLD患者的肝細胞脂肪變性、肝臟炎性反應(yīng)活動度及纖維化程度均明顯輕于超重/肥胖型NAFLD患者[21]。20%的瘦型NAFLD患者存在非酒精性脂肪性肝炎、評分2分及以上的肝纖維化[22]。Akyuz等[23]的研究顯示，與超重/肥胖型NAFLD患者相比，瘦型NAFLD患者的血紅蛋白水平更高，且血紅蛋白水平與肝臟纖維化程度獨立相關(guān)。

3 非肥胖型NAFLD與代謝性疾病的關(guān)系

目前認為NAFLD與代謝綜合征(MetS)之間互為因果，相互促進[24]。NAFLD是代謝性疾病在肝臟的臨床表現(xiàn)，被認為是MetS的先兆因子[25]。此外，NAFLD的存在可預(yù)測包括2型糖尿病(DM)、心血管疾病及MetS的發(fā)生。對于非肥胖型NAFLD，韓國學(xué)者Sinn等[11]的研究顯示，在校正MetS的混雜因素后，非肥胖非糖尿病中年成人NAFLD的存在是胰島素抵抗(IR)的獨立危險因素。日本的一項納入14 093人的大樣本回顧性隊列研究，平均隨訪5.3年，發(fā)現(xiàn)在體質(zhì)量、代謝正常者中，伴有NAFLD者發(fā)生代謝異常的風(fēng)險比沒有NAFLD者高1.49倍[26]。此外，一項隨訪長達10年的回顧性隊列研究結(jié)果顯示，瘦型NAFLD患者發(fā)生DM的風(fēng)險是正常體質(zhì)量沒有NAFLD者的3.59倍[27]。因此，目前研究結(jié)果表明非肥胖型患者NAFLD的存在是DM、IR及MetS的獨立危險因素。

4 非肥胖型NAFLD的治療

改變不良生活方式是目前NAFLD較有效的治療方法[28-30]。減少體質(zhì)量和腰圍是治療的關(guān)鍵，可以減少肝臟脂肪含量，這對所有NAFLD患者均有效[31]。研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量減少10%及以上可使所有患者的脂肪肝活動度評分下降，90%的患者脂肪性肝炎程度減輕，45%的患者肝纖維化得到逆轉(zhuǎn)[32]。由于瘦型NAFLD患者的BMI已在正常范圍內(nèi)，減少體質(zhì)量對于這類患者是否有效曾存在爭議。中國香港一項納入154例NAFLD患者的單盲隨機對照研究結(jié)果表明，通過12個月的生活方式干預(yù)，肥胖型NAFLD患者與非肥胖型NAFLD患者的脂肪肝程度均明顯減輕。對于非肥胖型NAFLD患者，50%的患者通過減少3%～5%的體質(zhì)量就能使脂肪肝程度明顯減輕，而肥胖型NAFLD患者則需減少7%～10%的體質(zhì)量才能達到相同效果[33]。因此，研究認為通過生活方式干預(yù)來減少體質(zhì)量的治療方法同樣適用于非肥胖型NAFLD患者。

5 非肥胖型NAFLD的預(yù)后

非肥胖型NAFLD患者預(yù)后方面的相關(guān)研究較少。Leung等[34]的一項前瞻性隊列研究共納入307例經(jīng)肝穿刺活組織病理檢查確診的NAFLD患者，其中72例(23.5%)為非肥胖型NAFLD。研究結(jié)果顯示非肥胖型NAFLD患者的肝細胞脂肪變性程度、NAFLD活動度評分及肝纖維化分級均較肥胖型NAFLD患者輕。隨訪49個月期間，6例死亡，2例發(fā)生原發(fā)性肝癌，1例發(fā)生肝功能衰竭，均為肥胖型NAFLD患者。研究認為與肥胖型NAFLD患者相比，非肥胖型NAFLD患者的肝臟病理程度更輕，預(yù)后更好。然而，另一項平均隨訪時間長達19.9年的研究共納入646例經(jīng)肝穿刺活組織病理檢查確診的NAFLD患者，其中19%患者為正常體質(zhì)量，52%患者為超重，29%患者為肥胖，結(jié)果顯示與超重型NAFLD患者相比，瘦型NAFLD患者的病死率雖未升高，但發(fā)生嚴重肝病的風(fēng)險增加了2.69倍[35]。因此，由于NAFLD患者起病隱匿且肝病進展緩慢，非肥胖型NAFLD患者與肥胖型NAFLD患者的遠期預(yù)后比較尚需進一步研究證實。

6 總結(jié)與展望

在中國，非肥胖型NAFLD患者在NAFLD患者中占據(jù)相當(dāng)比例，由于其缺乏肥胖表型故未引起重視。因此，明確非肥胖型NAFLD的高危人群至關(guān)重要。由于非肥胖型NAFLD患者和肥胖型NAFLD患者均存在糖脂代謝紊亂，因此當(dāng)非肥胖者確診NAFLD后，應(yīng)常規(guī)篩查有無其他代謝性疾病。此外，NAFLD起病隱匿且進展相對緩慢，下一步研究利用有創(chuàng)或無創(chuàng)的方法對非肥胖型NAFLD患者的遠期預(yù)后進行危險分層顯得尤為重要。目前改變生活方式、飲食結(jié)構(gòu)及運動來減少體質(zhì)量仍是非肥胖型NAFLD的有效治療手段。